Antidiabetická liečba chorôb pečene

Zástupca riaditeľa Univerzitnej kliniky pre vnútorné lekárstvo I
Lekárska univerzita v Innsbrucku
E-mail: [email protected]

Nealkoholické tukové ochorenie pečene (NAFLD) je pečeňovým prejavom metabolického syndrómu, takže prevalencia je veľmi vysoká, najmä u obéznych pacientov s diabetes mellitus 2. typu. Klinické štúdie naznačujú prínos NAFLD pre jednotlivé účinné látky. Avšak dátová situácia je pri liečení diabetu mellitu typu 2 pri pokročilom ochorení pečene veľmi obmedzená.

Kľúčové body

Úprava životného štýlu s redukciou hmotnosti, stredomorská strava a fyzické cvičenie sú najefektívnejšou terapiou NAFLD.
Štúdie naznačujú priaznivý účinok pioglitazónu, liraglutidu a inhibítorov SGLT2 na NAFLD, pričom údajová situácia je najrozsiahlejšia pre pioglitazón.
Skúsenosti s väčšinou perorálnych antidiabetík alebo agonistov receptora GLP-1 pri pokročilej dysfunkcii pečene sú obmedzené.

Zvýšené kardiovaskulárne riziko a úmrtnosť

Diabetes mellitus 2. typu je veľmi často spájaný s nealkoholickým tukovým ochorením pečene. To zahŕňa široké klinické spektrum od jednoduchej steatózy po nealkoholickú steatohepatitídu (NASH) až po cirhózu pečene. Okrem hepatologických komplikácií majú najmä pacienti s NASH významne zvýšené kardiovaskulárne riziko a zvýšenú úmrtnosť. Jedným z dôvodov je zhoršenie citlivosti na inzulín v pečeni v dôsledku hromadenia lipidov v hepatocytoch. Aby sa prelomil tento začarovaný kruh, je cielená liečba NAFLD rozumná a nevyhnutná.

Obmedzené možnosti s NA FLD a NA SH

Úpravy životného štýlu
U niektorých účinných látok väčšinou malé štúdie preukázali ochranný účinok. Jedinou v súčasnosti skutočne zavedenou terapiou je však úprava životného štýlu s redukciou hmotnosti v prípade nadváhy alebo obezity, zvýšenej fyzickej aktivity a stredomorskej stravy. Romero-Gomez a kol. 1 ukázal v roku 2017, že zníženie hmotnosti o 10% v porovnaní s pôvodnou telesnou hmotnosťou vedie k regresii fibrózy u viac ako 80% pacientov a k zlepšeniu steatózy u 100% účastníkov štúdie. V tejto štúdii však bolo vytriezvené, že iba asi 10% osôb skutočne dosiahlo požadované zníženie hmotnosti. Táto štúdia napriek tomu ukazuje obrovský terapeutický potenciál takejto úpravy životného štýlu a potenciálnu reverzibilitu poškodenia pečene pri NAFLD.

Glitazón
Najpodrobnejšie údaje o možnej hepatoprotekcii antidiabetika sú dostupné pre glitazóny. Štúdia na prediabetických a diabetických pacientoch s pokročilým NAFLD preukázala významné zlepšenie skóre aktivity NAFLD po niekoľkých rokoch liečby pioglitazónom. 2 V metaanalýze, ktorá zahŕňala štúdie s rosiglitazónom aj pioglitazónom, sa pri liečbe glitazónom preukázalo významné zlepšenie pokročilej fibrózy. 3

Liraglutid
Výsledky krátkodobej, malej, placebom kontrolovanej štúdie fázy II s liraglutidom sú optimistické. V tejto štúdii mal liraglutid signifikantne vyšší počet pacientov v remisii NASH ako placebo. Okrem malého počtu prípadov je potrebné poznamenať, že podľa očakávania bol úbytok hmotnosti väčší a kontrola glykémie bola lepšia pri liečbe liraglutidom ako pri liečbe placebom. 4

Empagliflozín
Inhibítory SGLT2 už boli tiež vyhodnotené z hľadiska pozitívneho účinku na NAFLD. V štúdii E-LIFT viedol empagliflozín k významnému zlepšeniu stupňa steatózy v porovnaní s inými antidiabetickými terapiami. 5

Metformín
Údaje o prvej liečbe metformínom sú horšie. Účinok metformínu bol skúmaný v niekoľkých malých štúdiách, jasný prínos sa však nepreukázal. Napríklad Haukeland JW a kol. zlepšenie stupňa steatózy u pacientov liečených metformínom, ale účinok nebol významne väčší ako v skupine s placebom. 6.

Záver
Stručne povedané, redukcia hmotnosti pomocou stredomorskej stravy a pravidelná fyzická aktivita je stále najefektívnejšou liečbou NAFLD. Ochranný účinok na NASH bol pre glitazóny preukázaný v niekoľkých štúdiách, prvé malé štúdie tiež naznačujú priaznivé účinky agonistov GLP-1 receptora a Inhibítory SGLT2.

Pokročilé ochorenie pečene

Bez ohľadu na etiológiu sú pokročilé ochorenia pečene všeobecne spojené s poruchami metabolizmu glukózy. Pacienti s cirhózou pečene typicky vykazujú výraznú inzulínovú rezistenciu s následnou hyperinzulinémiou.

Metformín
Aj keď doteraz nebol preukázaný žiadny špecifický prínos pre priebeh NAFLD pre metformín, spätné hodnotenie pacientov s pokročilým ochorením pečene naznačuje minimálne bezpečnosť metformínu u pacientov s cirhózou pečene, čím je podľa technických informácií, podľa ktorých je metformín pri pečeňovej nedostatočnosti kontraindikovaný. je použitie mimo označenia. Zhang X a kol. V spomínanej retrospektívnej štúdii sa hodnotili pacienti s cirhózou pečene v rôznych štádiách a tiež rôznej etiológie s cieľom určiť, či bola liečba metformínom prerušená skôr alebo či bol metformín prenesený na inú liečbu. 7 Táto analýza ukázala, že pacienti liečení metformínom mali lepšie prežitie, a to bolo v prípade pacientov s Child-Pughovým štádiom A aj B. Ako obmedzenie je však potrebné poznamenať, že výsledky štúdie mohli byť ovplyvnené skreslením liečby, ktoré bolo možné vylúčiť iba pri návrhu prospektívnej štúdie.

Pioglitazón
Aj keď sa preukázalo, že pioglitazón je prospešný pre NAFLD, je liek podľa informácií o lieku kontraindikovaný u pacientov s poškodením funkcie pečene.

Inhibítory DPP-4
Dátová situácia je tiež obmedzená pre inhibítory DPP-4, pre sitagliptín Cui J et al. Preukázať bezpečnosť u pacientov s cirhózou v štádiu Child Pugh A. 8.

Sulfonylmočoviny
Na použitie sulfonylmočovín pri pokročilom ochorení pečene sa treba dívať kriticky. Na jednej strane by to viedlo k ďalšiemu zhoršeniu hyperinzulinémie; na druhej strane je riziko hypoglykémie významne zvýšené, ak je často súčasne prítomná renálna insuficiencia. Existuje teda kontraindikácia pre dva najčastejšie používané sulfonylmočoviny gliklazid a glimepirid pri závažnej dysfunkcii pečene.

Inhibítory SGLT2
Klinické údaje o inhibítoroch SGLT2 sú tiež obmedzené; pre väčšinu z nich sa z dôvodu nedostatku skúseností výslovne neodporúča používať ich pri závažnom poškodení funkcie pečene. Podobne ako sulfonylmočoviny je však použitie často kontraindikované kvôli sprievodnej renálnej insuficiencii a opatrnosť sa tiež odporúča v prípade pokročilého ochorenia pečene spôsobeného alkoholizmom kvôli riziku euglykemickej ketoacidózy.

Agonisty receptora GLP-1
Ak je strata hmotnosti požadovaná alebo prijateľná, môžu sa pri pokročilej hepatálnej insuficiencii použiť aj agonisty receptora GLP-1. Podľa informácií o výrobku nemusí byť dávka nami dostupných agonistov receptora GLP-1 upravená v prípade pokročilého poškodenia funkcie pečene, hoci niektorí z nich výslovne upozorňujú na nedostatok skúseností v tejto situácii v informáciách o lieku.

Záver
Stručne povedané, údaje o perorálnych antidiabetikách a agonistoch receptorov GLP-1 pri pokročilej dysfunkcii pečene sú veľmi obmedzené. Z dôvodu častých a väčšinou závažných komorbidít sú zakázané aj rôzne účinné látky, takže u mnohých z týchto pacientov je nakoniec nevyhnutná inzulínová terapia.

PRAKTICKÝ TIP

V rámci NAFLD by mali byť pacienti poučení, aby upravili svoj životný štýl stredomorskou stravou, cvičením a chudnutím. Ak máte pokročilé ochorenie pečene, na druhej strane sa len ťažko vyhnete inzulínovej terapii.