Asymptomatická hyperurikémia: Existuje hranica, nad ktorou by sa mala liečiť?

67-ročný pacient s diabetes mellitus 2. typu, stav po Infarkt myokardu a stentovanie ramus interventricularis anterior (RIVA, LAD), arteriálna hypertenzia a hypertriglyceridémia sú podávané praktickému lekárovi na kontrolu. Kyselina močová v sére je 11,6 mg/dl. Zatiaľ žiadne záchvaty dny alebo obličkové kamene. Nie je známy žiadny genetický kmeň pre dnu. Má sa tento pacient liečiť napríklad alopurinolom, aby sa zabránilo budúcim prejavom dny a/alebo aby sa pozitívne ovplyvnilo ich kardiovaskulárne alebo renálne riziko?

Očividne chýbajú vysoko kvalitné štúdie o preventívnej liečbe asymptomatickej hyperurikémie. Doteraz dostupné indikácie možného pozitívneho účinku sú v najlepšom prípade hypotetické. Vzhľadom na zriedkavý, ale potenciálne smrteľný syndróm precitlivenosti na alopurinol, je potrebné upustiť od liečby alopurinolom pri asymptomatickej hyperurikémii. To platí aj pre veľmi vysoké hladiny kyseliny močovej v sére.

pozadie

Akčné odporúčanie DEGAM pre S1 odporúča všeobecne upustiť od medikamentóznej liečby pri asymptomatickej hyperurikémii [1]. Neexistuje výslovné vyhlásenie o veľmi vysokých hladinách kyseliny močovej. V realite nemeckej zdravotnej starostlivosti však zhruba 60% skupiny všeobecných lekárov, ktorí sa zúčastnili prieskumu v Severnom Porýní-Vestfálsku, lieči aj asymptomatických pacientov bez predchádzajúcich záchvatov dny, ak je hladina kyseliny močovej nad 8 mg/dl [2]. Možnými dôvodmi sú na jednej strane primárna prevencia záchvatov dny a prejavov urátových usadenín (urolitiáza, tvorba tofu) a na druhej strane prevencia kardiovaskulárnych príhod a renálnej insuficiencie. Zdá sa, že pre lekárov je ťažké jednoducho ich nechať neliečených, najmä pri veľmi vysokých hladinách kyseliny močovej.

Vyvstáva otázka, či liečba drogami znižujúcimi kyselinu močovú môže skutočne zabrániť prejavu dny, alebo či má táto liečba priaznivý vplyv na kardiovaskulárne parametre alebo progresívnu obličkovú nedostatočnosť.

Aktuálne štúdie

V roku 2014 boli zverejnené nadnárodné odporúčania založené na dôkazoch pre diagnostiku a zvládanie dny [3]. Toto systematické hľadanie v literatúre dokázalo identifikovať iba tri štúdie na vyššie načrtnutú tému (v malom počte prípadov nenašiel žiadny z troch významných výhod pri liečbe asymptomatickej hyperurikémie). Z tohto dôvodu sme hľadanie obmedzili na obdobie od roku 2013. Nesystémové vyhľadávanie literatúry sme uskutočnili v Medline/Pubmed a Cochrane Database of Systematic Reviews s použitím nasledujúcich hľadaných výrazov: asymptomatická hyperurikémia, liečba alebo medikamentózna liečba, alopurinol alebo febuxostat, ochorenie obličiek alebo zlyhanie obličiek alebo chronické ochorenie obličiek, prevencia dobrej artritídy alebo kardiovaskulárnych príhod. Bolo možné identifikovať iba niekoľko príspevkov zaoberajúcich sa danou témou.

Výsledky

V trojročnej otvorenej randomizovanej kontrolovanej štúdii bez registrácie štúdie a vopred určeného primárneho cieľového ukazovateľa skúmala čínska pracovná skupina vplyv liečby alopurinolom na funkciu obličiek u 176 pacientov s diabetes mellitus 2. typu a asymptomatickou hyperurikémiou [4]. Významne menší pokles GFR bol zaznamenaný v skupine s alopurinolom (-0,8 ml/min oproti -4,9 ml/min v kontrolnej skupine) a podiel pacientov s novo vyvinutou diabetickou nefropatiou bol nižší pri liečbe alopurinolom ( 8,0% oproti 13,6% v kontrolnej skupine). Tento rozdiel však nebol významný, čo autori pripisujú predovšetkým nedostatočnému počtu prípadov v štúdii. Absolútne zníženie rizika o 5,6%, a teda počet potrebných na liečenie 18, potvrdený vysoko kvalitnou štúdiou s veľkým počtom prípadov, by bol silným argumentom pre liečbu. Táto štúdia s veľkým počtom prípadov by potom mala spĺňať aj ďalšie kritériá kvality vysokokvalitného RCT, t. J. Dvojito zaslepené s placebovou kontrolou a vopred definovaným primárnym koncovým ukazovateľom.

V inej publikácii tej istej štúdie autori referujú o zlepšení hrúbky intimného média karotickej artérie v alopurinolovej skupine v porovnaní s kontrolami [5]. Okrem vyššie spomenutých deficitov kvality táto publikácia neposkytuje žiadne dôkazy o výsledkoch relevantných pre pacienta.

V randomizovanej kontrolovanej štúdii zverejnenej v roku 2010 bol skúmaný vplyv alopurinolu na funkciu obličiek a výskyt kardiovaskulárnych príhod u 113 pacientov so známym chronickým zlyhaním obličiek (GFR 60 ml/min) [6]. V kontrolnej skupine došlo k signifikantnému poklesu GFR v porovnaní so skupinou s alopurinolom (+1,4 ml/min pri alopurinole oproti -3,6 ml/min v kontrolnej skupine). Medzi dvoma skupinami nebol žiadny rozdiel, pokiaľ ide o nové požiadavky na dialýzu (vždy iba jeden prípad). Kardiovaskulárne príhody sa vyskytli u 12,3% pacientov liečených alopurinolom a u 26,8% kontrolných pacientov (p = 0,039). Štúdia má však niekoľko závažných chýb, ktoré vedú k neplatnosti výsledkov. Po prvé, štúdia nebola zaregistrovaná. Pokiaľ je zrejmé z publikácie, nebol vopred určený žiadny primárny cieľový ukazovateľ. Definícia kardiovaskulárnej príhody nezodpovedá medzinárodnému štandardu (napríklad srdcové zlyhanie a arytmie sa počítali aj ako „príhody“).

Nedávno bolo zverejnené päťročné sledovanie tejto RCT, v ktorom bolo hlásených 107 z pôvodných 113 pacientov [7]. Počas celého obdobia sa vyskytlo 16 (28%) kardiovaskulárnych príhod v skupine s alopurinolom a 23 (41%) v kontrolnej skupine. Po úprave o mätúce premenné bol pomer rizika 0,43 (95% CI 0,21–0,88, p = 0,02). Stále však zostáva v tme, ktoré zavádzajúce premenné sa brali do úvahy, a v následnej štúdii sa zjavne použila iná definícia kardiovaskulárnych príhod, pretože pridanie čísel z oboch publikácií je inak nesprávne. Tieto dve skupiny sa nelíšili z hľadiska úmrtnosti na všetky príčiny (30,3% pre alopurinol, 33,9% pre kontrolnú skupinu).

Nemohli sme identifikovať randomizovanú kontrolovanú štúdiu, ktorá skúmala preventívne účinky liekovej terapie znižujúcej kyselinu močovú na výskyt prejavov dny u pacientov s asymptomatickou hyperurikémiou. V retrospektívnej kohortnej štúdii sa preukázalo, že riziko vzniku akútnej dny sa zvyšuje s počiatočnou hladinou kyseliny močovej. V priebehu sedem a polročného sledovacieho obdobia malo záchvat dny len 0,1% pacientov s počiatočnou hladinou kyseliny močovej pod 7 mg/dl. Pri kyseline močovej medzi 7 a 8,4 mg/dl bol výskyt dny počas sledovaného obdobia 1,5%, medzi 8,5 a 9,9 mg/dl to bolo 12,5% a nad 10 mg/dl to bolo 45, 5%. Hladiny kyseliny močovej nad 10 mg/dl by preto boli spojené s ročným výskytom 6%. Bohužiaľ sa dá len hádať, aký podiel z týchto záchvatov dny by sa dal zabrániť profylaktickou liečbou znižujúcou kyselinu močovú. Z dôvodu väčšej prehľadnosti by sa tu musela vykonať kvalitná randomizovaná kontrolovaná štúdia.

Vzhľadom na to, že prvý záchvat dny je bolestivý a nepohodlný, ale nie život ohrozujúci, sú v popredí riziká a náklady preventívnej liekovej terapie. V úvodníku v JAMA sa autori jednoznačne vyjadrujú proti liečbe asymptomatickej hyperurikémie alopurinolom [8]. Uvádzajú desať prípadov závažných vedľajších účinkov, niektoré so smrteľnými následkami syndrómu precitlivenosti na alopurinol, ktorý sa dá očakávať asi u 8 zo 100 000 prípadov [9]. Je však zarážajúce, že autori pripúšťajú tri výnimky pri liečbe alopurinolom pri liečbe asymptomatickej hyperurikémie:

1. Pri hladinách kyseliny močovej 13 mg/dl u mužov a 10 mg/dl u žien, pretože potom možno údajne priaznivo ovplyvniť progresiu renálnej insuficiencie. Článok naratívneho prehľadu z roku 2002 je tu uvedený ako podkladová literatúra - úplne neadekvátne.

2. Pri vylučovaní kyseliny močovej viac ako 1 100 mg/deň močom. Túto výnimku odôvodňujú dve pochybné štúdie z rokov 1974 a 1986.

3. U pacientov pred rádioterapiou alebo chemoterapiou na prevenciu syndrómu lýzy tumoru. Aj pre túto výnimku sa používa prípadová štúdia z roku 1974.

Nemôžete teda dodržiavať pravidlá výnimiek týchto autorov, ktorí porušujú súčasné pokyny.

Celkovo existuje pozoruhodný nedostatok vysoko kvalitných štúdií, takže v súčasnosti neexistujú presvedčivé dôkazy, ktoré by odôvodňovali liečbu asymptomatickej hyperurikémie. Pravdepodobne chýbajúca epidemiologická súvislosť medzi hyperurikémiou ako rizikovým faktorom a kardiovaskulárnymi príhodami, ktorá sa nedávno preukázala u dvoch veľkých škandinávskych skupín [10], hovorí proti preventívnemu znižovaniu obsahu kyseliny močovej na báze liekov. Odporúčanie neliečiť lieky sa zjavne vzťahuje aj na veľmi vysoké hladiny kyseliny močovej, aj keď tu možno očakávať vysoký budúci výskyt záchvatov dny.

1. Engel B, Prautzsch H. Odporúčanie akcie DEGAM S1: Časté záchvaty dny a chronická dna. www.degam.de/files/Inhalte/Leitlinien-Inhalte/Dokumente/S1-Handlungsempfänger/S1-HE_chronische%20 Gicht_Langfassung_2.pdf (posledný prístup 23. novembra 2015)

2. Engel B, Bleckwenn M, Weckbecker K. Ako všeobecní lekári liečia dnu? Výsledky prieskumu v NRW. Z Allg Med 2014; 90: 277-281

3. Sivera F, Andreas M, Carmona L a kol. Nadnárodné odporúčania pre diagnostiku a zvládanie dny založené na dôkazoch: integrácia systematického prehľadu literatúry a znaleckého posudku širokého panelu reumatológov do iniciatívy 3e. Ann Rheum Dis 2014; 73: 328-335

4. Liu P, Chen Y, Wang B a kol. Liečba alopurinolom zlepšuje funkciu obličiek u pacientov s diabetom 2. typu a asymptomatickou hyperurikémiou: 3-ročná randomizovaná paralelne kontrolovaná štúdia. Clin Endocrinol 2015; 83: 475-482

5. Liu P, Wang H, Zhang F a kol. Účinky alopurinolu na hrúbku intímneho média karotidy u pacientov s diabetom 2. typu a asymptomatickou hyperurikémiou: trojročná randomizovaná paralelne kontrolovaná štúdia. Intern Med 2015; 54: 2169-2137

6. Goicoechea M, García de Vinuesa S, Verdalles U a kol. Účinok alopurinolu na progresiu chronického ochorenia obličiek a kardiovaskulárne riziko. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 1388-1393

7. Goicoechea M, García de Vinuesa S, Verdalles U a kol. Alopurinol a progresia CKD a kardiovaskulárnych príhod: dlhodobé sledovanie randomizovanej kontrolovanej štúdie. Na J Kidney Dis 2015; 65: 543-549

8. Carnovale C, Venegoni M, Clementi E. Nadužívanie alopurinolu pri asymptomatickej hyperurikémii. Učenlivý okamih. JAMA Internal Medicine 2014; 174: 1031-1032

9. Gutierrez-Marcias A, Lizzaralde-Palacious E, Martinez-Odriozola P a kol. Syndróm fatálnej precitlivenosti na alopurinol po liečbe asymptomatickej hyperurikémie. BMJ 2005; 331: 623-624

10. Palmer ™, Nordestgaard BG, Benn M a kol. Asociácia kyseliny močovej v plazme s ischemickou chorobou srdca a krvným tlakom: Mendelovská randomizačná analýza dvoch veľkých skupín. BMJ 2013; 347: f4262