Polycythemia vera (PV)

Nepretržitý výskum a cielené vyšetrenia krvi a kostnej drene vedú k rôznym diagnostickým odporúčaniam pre pacientov s polycytémiou vera (PV).

Diagnostické odporúčanie

Polycythemia vera - definícia a charakteristiky

Polycythemia vera (PV) je jedným z myeloproliferatívnych BCR-ABL1-negatívnych novotvarov. Aj keď zvyčajne existuje hyperplázia všetkých troch bunkových radov (leukocyty, erytrocyty a trombocyty; známe ako panmyelóza), pre polycytémiu vera je charakteristická predovšetkým dominantná proliferácia erytrocytov, a preto by sa z diferenciálnej diagnózy mala vždy vylúčiť sekundárna erytrocytóza. Sekundárne erytrocytózy sú primárne reaktívne polyglobulia spôsobené stresom, fajčením, srdcovými príčinami a infekciami. Varianta PV s iba reprodukciou radu červených krviniek je známa ako polycythemia vera rubra, ale vyskytuje sa len veľmi zriedka. Okrem toho bola opísaná „maskovaná“ forma polycytémie vera, ktorá má nižšie hodnoty hemoglobínu a hematokritu ako forma pôvodne definovaná v WHO 2008 (Barbui et al. 2014).

Polycythemia vera je klinicky rozdelená do dvoch fáz: Chronická fáza (predpolycytemická a polycytemická fáza), ktorá je charakterizovaná nadprodukciou erytrocytov a súvisiacimi zvýšenými hodnotami hemoglobínu a hematokritu. Nasleduje takzvaná neskorá fáza, v ktorej dochádza k prechodu z choroby na sekundárnu myelofibrózu (post-PV myelofibróza). Po mediáne doby pozorovania 10 rokov je miera post-PV-MF okolo 15%, po 20 rokoch je to 50%. To je spojené s cytopéniou, extramedulárnou tvorbou krvi v slezine, pečeni a ďalších orgánoch, ako aj s následnou splenomegáliou. U malého podielu pacientov (4%) môže dôjsť k prechodu na akceleráciu, známemu tiež ako blastická fáza (podiel blastu 10 - 19%) alebo blastická kríza (podiel blastov> 20%) (Alvarez-Larrán et al. 2009, Passamonti et al. 2010, Tefferi et al. 2013).

Ročný výskyt polycytémie vera je 0,01–2,8/100 000 obyvateľov v Európe a Severnej Amerike a vyskytuje sa prevažne v mediáne veku 60 - 65 rokov (Swerdlow et al. 2017).

Klasifikácia Polycythemia vera

Podľa klasifikácie WHO 2017 je polycythemia vera jedným z takzvaných BCR-ABL1-negatívnych novotvarov. Klinická diferenciácia v rámci myeloproliferatívnych neoplázií sa uskutočňuje okrem iného detekciou klonálnej erytrocytózy (pozri tiež kritériá na diagnostiku polycytémie vera). V rámci klasifikácie WHO nedošlo k rozdeleniu na podskupiny. V súčasnej verzii WHO boli hraničné hodnoty hemoglobínu a hematokritu upravené tak, aby bolo možné diagnostikovať prípady s takzvanou „maskovanou“ formou v počiatočnom štádiu. Je však potrebné poznamenať, že v súčasnosti neexistujú žiadne špecifické markery ochorenia, či už molekulárne alebo iné, ktoré by jednoznačne diagnostikovali polycytémiu vera, a preto by sa diagnóza mala vždy stanovovať na základe kombinácie klinických a histologických nálezov kostnej drene.

Polycythemia vera WHO klasifikácia 2017

Myeloproliferatívne novotvary (MPN)

Polycythemia vera (PV):

Chronická fáza (predpolycytemická a polycytemická fáza)
Neskorá fáza (myelofibróza po PV)

Kritériá pre diagnostiku polycytémie vera

Hlavné kritériá

Zvýšená koncentrácia hemoglobínu (♂:> 16,5 g/dL, ♀:> 16 g/dL) alebo zvýšený hematokrit (♂:> 49%, ♀:> 48%) *, **
Trilineárna myeloproliferácia s pleomorfnou megakaryopoézou
Detekcia mutácie v géne JAK2 (V617F alebo exón 12)

Sekundárne kritériá

Diagnóza polycytémie vera vyžaduje buď všetky tri hlavné kritériá, alebo prvé dve hlavné kritériá a sekundárne kritérium.

* V prípadoch s pretrvávajúcou erytrocytózou (♂: hemoglobín> 16,5 g/dL alebo hematokrit> 55,5%, ♀: hemoglobín> 16,5 g/dL alebo hematokrit> 49,5%), je možné upustiť od biopsie kostnej drene. ak bola zistená mutácia JAK2 (hlavné kritérium 3) a hladina erytropoetínu (sekundárne kritérium) je znížená.

** Stanovenie hmotnosti erytrocytov pomocou erytrocytov s označením 51 Cr umožňuje rozlíšenie medzi skutočnými polyglobulami a pseudopolyglobulami. Táto metóda nie je súčasťou rutiny v Nemecku. Rodovo špecifické prahové hodnoty hemoglobínu definované v kritériách WHO sa v Nemecku stanovili iba v obmedzenej miere. Zvýšený hematokrit sa používa pomerne často u mužov a žien.

Fakty

pacientov s PV má mutáciu JAK2 V617F a približne 3% majú mutáciu JAK2 exón12
(Smernica Onkopedia PMF).

Diagnóza polycythemia vera

Cytomorfologické hodnotenie MPN zahŕňa celulárnosť ako celok, ako aj v jednotlivých krvotvorných sériách. Je tiež dôležité určiť podiel výbuchov, aby bolo možné rozlíšiť zrýchlenie (podiel výbuchov 10 - 19%) alebo výbuchovú krízu (podiel výbuchov> 20%).

Medzi charakteristické zmeny v polycythemia vera patria:

Jasná hypercelulárnosť
Granulopoéza je zväčšená, ale nie posunutá doľava
Zvýšená a doľava posunutá erytropoéza
Megakaryocyty sú väčšinou prítomné vo zvýšenom počte a vo voľných zhlukoch a jadrá sú väčšinou hyperlobulované
Znížené skladovanie železa v KM

FISH sa používa hlavne popri cytogenetike, aby bolo možné urobiť kvantitatívne vyjadrenie o veľkosti klonu a získať marker vhodný pre tento kurz. Táto metóda sa však môže použiť iba špeciálne na konkrétne otázky, ako je vylúčenie prešmyku BCR-ABL1 v rámci myeloproliferatívnej neoplázie, a preto nebude schopná nahradiť klasickú chromozómovú analýzu. Detekciu cytogenetických zmien typických pre polycythemia vera možno vykonať na krvných a kostných náteroch.

Mutácie JAK2 V617F v polycytémii vera
Tabuľka 1: Frekvencia rôznych mutácií v polycythemia vera (Tefferi et al. (1) 2018)

Presná patogenéza PV ešte nie je úplne objasnená, zdá sa však, že tu zohrávajú úlohu mutácie určitých génov krvotvornej kmeňovej bunky a výsledná klonálna krvotvorba. Mutáciu v exóne 14 génu Janus kinase-2 (JAK2) možno zistiť u 96% pacientov s PV, ktorý je členom rodiny tyrozínkináz a podieľa sa na signálnej transdukcii erytropoetínu, trombopoetínu a G- CSF je zapojený. Táto mutácia vedie k trvalej aktivácii JAK2 kinázy, ktorá je spojená s nadmernou tvorbou buniek. Ak to nie je možné zistiť, môže dôjsť k mutácii v exóne 12 génu JAK2 (pozri tabuľku 1). Aj keď sa mutácia JAK2 vyskytuje u veľkej časti pacientov s PV, nie je špecifická pre PV a možno ju nájsť aj v iných MPN a v malom podiele (

Prognóza polycytémie vera a stratifikácia rizika

Prognóza sa veľmi líši u pacientov s polycythemia vera, a preto sa rizikové faktory, ktoré ovplyvňujú dĺžku prežitia, do veľkej miery posudzujú individuálne pre každého pacienta. Neliečení pacienti s polycytémiou vera majú extrémne skrátenú dĺžku života (1,5 roka) v porovnaní s liečenými pacientmi (stredné prežitie medzi 14 až 19 rokmi) (Tefferi et al. 2019). Arteriálny alebo venózny tromboembolizmus je najbežnejšou príčinou morbidity a smrti (40% u liečených pacientov a 60% u neliečených), po ktorých nasledujú komplikácie progresie v zmysle sekundárnej myelofibrózy alebo rozvoja blastickej krízy (Gruppo italiano 1995, Chiewitz et al. 1962).

V novších štúdiách sa pokúšali stanoviť rôzne prognostické skóre prežitia na základe retrospektívnych analýz, ale neexistoval skutočne jednotný obraz, a preto je stratifikácia rizika pre rozhodnutie o liečbe naďalej založená na riziku trombózy a prognostické modely sa vyvinuli hlavne na základe klinických údajov (Bonicelli et al. 2013, Tefferi et al. 2013, Vannucchi et al. 2018 (pozri tabuľku 2)). Často sa rozlišuje medzi vysokým a nízkym rizikom trombózy. Potvrdené rizikové faktory pre tromboembolizmus sú: vyšší vek (≥ 60 rokov) a existujúca arteriálna alebo venózna trombóza. Potvrdené rizikové faktory pre leukemickú transformáciu sú: Tiež pokročilý vek (≥ 60 rokov), leukocytóza a aberantný karyotyp.

Tabuľka 2: Stratifikácia rizika u pacientov s polycytémiou vera (Vannucchi et al. 2018)

Použite na upravené podľa rizika

Nízka (ani jedna)

KV, kardiovaskulárne * Kardiovaskulárne rizikové faktory: hypertenzia, cukrovka a fajčenie.

Tefferi a kol. vyvinuli tiež prognostický trojstupňový model využívajúci parametre počtu bielych krviniek, veku, venóznej trombózy, leukoerytroblastických krvných náterov, trombocytózy a svrbenia. Pacienti so zvýšeným počtom bielych krviniek, venóznou trombózou a leukoerytroblastickými krvnými nátermi mali negatívnu prognózu bez ohľadu na vek, zatiaľ čo trombocytóza a svrbenie boli spojené s lepším prežitím. V rámci systému sú tiež prideľované body, ktoré pacienta delia na skupiny s nízkym (0 bodov), stredným (1 alebo 2 body) alebo vysokým rizikom (≥ 3 body). Tieto body sa udeľujú takto: vek ≥67 rokov (5 bodov), vek 57-66 rokov (2 body), počet bielych krviniek ≥ 15 x 10 9/l (1 bod) a trombóza žíl (1 bod) (Tefferi et al. 2013).

Pretože pacienti sú primárne ohrození progresiou ochorenia v smere sekundárnej myelofibrózy (SMF), skupina okolo Passamonti vyvinula „Sekundárna myelofibróza PV a ET-prognostický model (MYSEC-PM)“, ktorá zahŕňa štyroch pacientov Rizikové kategórie vo vzťahu k celkovému prežitiu: nízke (a

Hemoglobín 9/l

Cirkulujúce výbuchy ≥3%

rizikové body súvisiace s vekom. Sú uvedené na porovnanie (za rok) s ostatnými faktormi; Za rok veku sa udeľuje 0,15 bodu.

Cytogenetické prognostické faktory pri polycytémii vera

Posledné štúdie ukazujú, že pacienti s aberantným karyotypom majú výrazne horší priebeh ako pacienti s normálnym karyotypom. Zároveň sa preukázalo, že počas zvyšujúceho sa štádia ochorenia, t. J. Transformácie na sekundárnu myelofibrózu alebo akcelerovanej fázy alebo blastickej krízy, boli pozorované zložitejšie aberantné karyotypy (Tang et al. 2017, Tefferi et al. 2013). Na základe týchto najnovších zistení sa v odborných kruhoch a pri počiatočnej diagnóze a počas kurzu čoraz viac odporúčalo cytogenetické vyšetrenie (Swerdlow et al. 2017).

Tabuľka 4: Cytogenetické aberácie v čase počiatočnej diagnózy (hodnotenie prvého kontrastného média) (Tang et al. 2017)

Polycytemická fáza (n = 271)

Normálny karyotyp

Aberranter Karyotyp

Jednotlivé odchýlky

Dve aberácie

AP/BP: akcelerovaná/nárazová fáza; Post-PV MF: Post-polycytemická myelofibróza.

Molekulárne genetické prognostické faktory pri polycytémii vera

Doteraz nebol zavedený žiadny všeobecný systém hodnotenia polycytémie vera, ako je MIPSS70 + pre primárnu myelofibrózu vrátane klinických, cytogenetických a molekulárno-genetických prognostických faktorov (Tefferi et al. (2) 2018).

Mutácia JAK2 sa nachádza u 96% pacientov s PV, u ktorých sa dosiahol zásadný prielom v diagnostike PV, ale spočiatku nemali veľký prognostický význam. V novšej štúdii však Passamonti a kol. ukazujú, že zaťaženie alely JAK2 V617F nad 50% sa javí spojené s fibrotickou transformáciou (Passamonti et al. 2010). V inej štúdii od Ortmanna a kol. Ukázalo sa, že poradie, v ktorom sa získavajú dve rôzne mutácie, má významný vplyv na klinický priebeh pacientov. V tomto prípade boli vyšetrené mutácie JAK2 V617F a TET2: pacienti s počiatočnou mutáciou JAK2 vykazovali väčšie riziko trombózy, zatiaľ čo pacienti s počiatočnou mutáciou TET2 vykazovali indolentnejší priebeh (Ortmann et al. 2015).

Tabuľka 5: „Non-driver“ mutácie a ich prognostický význam (Senin et al. 2017)

vyššia šanca na rozvoj cytopénie

Vyššia pravdepodobnosť získania mutácie v kurze

Celkovo vysoký počet mutácií pri počiatočnej diagnóze

Podstatne kratšie prežitie

Vyššia pravdepodobnosť transformácie MF (mutácia pri počiatočnej diagnóze)

Vysoké zaťaženie alely JAK2 V617F

Vyššia pravdepodobnosť transformácie AML (mutácia pri počiatočnej diagnóze)