aktuálne správy

Autori

Zhrnutie

Prípadová štúdia 65-ročnej pacientky s diabetes mellitus 2. typu, ktorá trpela laktátom a ketoacidózou a zomrela počas liečby metformínom a dapagliflozínom.

Abstrakt

Prípadová správa 65-ročnej pacientky s diabetes mellitus 2. typu, ktorá utrpela smrteľnú laktátovú acidózu pri liečbe metformínom a dapaglifozínom.

Metformín je schválený na liečbu diabetes mellitus 2. typu, najmä u pacientov s nadváhou, u ktorých samotná strava a fyzická aktivita nedosiahli dostatočnú kontrolu hladiny cukru v krvi. Môže sa používať u dospelých ako monoterapia alebo v kombinácii s inými antidiabetikami (vrátane inzulínu). Metformín sa môže používať v monoterapii alebo v kombinácii s inzulínom u detí vo veku od 10 rokov a dospievajúcich (1). Metformín sa považuje za liek prvej voľby pri liečbe diabetes mellitus 2. typu (2). Znižuje hladinu cukru v krvi zlepšením periférneho využitia glukózy a znížením pečeňovej glukoneogenézy a glykogenolýzy. Tiež oneskoruje absorpciu glukózy v čreve (1).

Dapagliflozín je selektívny a reverzibilný inhibítor sodík-glukózového kotransportéra SGLT-2 v obličkách. Svoj účinok na zníženie hladiny cukru v krvi rozvíja blokovaním reabsorpcie glukózy v obličkách. Tento mechanizmus vedie k zvýšenému vylučovaniu glukózy močom. Okrem glukozúrie to môže mať za následok aj polyúriu, ktorá vedie k hemokoncentrácii so zvýšením hematokritu v priemere o 2,3% (3; 4). Dapagliflozín ako monopreparát je v Nemecku k dispozícii od roku 2012 a vo fixnej kombinácii s metformínom od roku 2014. Je schválený na liečbu dospelých s diabetes mellitus 2. typu, keď samotná diéta a cvičenie nedostatočne regulujú hladinu cukru v krvi. Môže sa použiť v monoterapii, ak je intolerantný metformín, a v kombinácii s inými liekmi na zníženie hladiny cukru v krvi (vrátane inzulínu), ak tieto lieky nedostatočne regulujú hladinu cukru v krvi (3; 4).

AkdÄ bol informovaný o prípade 65-ročnej pacientky s diabetes mellitus 2. typu, ktorá počas liečby metformínom a dapagliflozínom trpela na laktát a ketoacidózu. Pacient bol liečený inzulínom (inzulín glargín 26 IU s.c. denne, inzulín lispro podľa cukru v krvi), ako aj metformínom 2 000 mg/d po dobu piatich mesiacov a dapagliflozínom 10 mg/d po dobu dobrých dvoch mesiacov. Od užitia dapagliflozínu musela často močiť. Medzi ďalšie predchádzajúce choroby patrila arteriálna hypertenzia a hyperlipidémia. Sérový kreatinín osem mesiacov pred prijatím bol 0,88 mg/dl, čo zodpovedalo eGFR 65 ml/min/1,73 m2 (vzorec MDRD). Informácie o proteinúrii/albuminúrii nie sú k dispozícii. Ako súbežná liečba brala kandesartan, bisoprolol a amlodipín.

Pacient bol prevezený na pohotovosť v ospalom stave po tom, čo predchádzajúci deň trpel brušnými ťažkosťami a nevoľnosťou. Pri prijatí bol pacient vysušený a bolo viditeľné Kussmaulovo dýchanie. Produkcia moču počas prvých dvanástich hodín po prijatí kolísala medzi 100 a 300 ml/h. V laboratóriu sa vyskytla výrazná acidóza (pH 6,78) s koncentráciou laktátu v krvi 6,4 mmol/l (v priebehu kurzu maximálne 9,4; referenčné rozpätie 0,5–2,2). Cukor v krvi bol 406 mg/dl, sérový kreatinín 1,67 mg/dl. Glukóza a ketolátky boli zistiteľné v moči. Pri príjme bola tiež leukocytóza (21,1 tis./Ul). Dá sa predpokladať, že ospalý stav vedomia už viedol k zníženému príjmu tekutín pred hospitalizáciou a že glukozúria a polyúria mali predrenálne akútne zlyhanie obličiek. Nenašiel sa žiadny dôkaz kardiogénneho šoku, črevnej ischémie, sepsy, hypoxémie alebo zlyhania pečene ako príčiny acidózy. Bola stanovená diagnóza laktátovej acidózy vyvolanej metformínom a pacient bol prijatý na jednotku intenzívnej starostlivosti. Hladiny metformínu neboli stanovené.

Terapeuticky bol nahradený objem, boli podané katecholamíny a hydrogenuhličitan, nasledovaný trometamolom. Nasledovala dialýza a neskôr kontinuálna hemofiltrácia. V prípade vyčerpania dýchacích ciest musel byť pacient nakoniec intubovaný. Napriek úsiliu intenzívnej starostlivosti sa stav pacienta nestabilizoval na trvalej báze. Zomrela asi 44 hodín po prijatí.

záver pre prax

Aj keď je známe riziko laktátovej acidózy u metformínu, neexistujú jednoznačné dôkazy o tom, že dapagliflozín môže tiež spôsobiť laktátovú acidózu. Boli však hlásené ketoacidózy spojené s inhibítormi SGLT-2. Polyúria sprostredkovaná inhibítormi SGLT-2 s následným prerenálnym zlyhaním obličiek môže podporovať výskyt laktátovej acidózy spojenej s metformínom. Akákoľvek forma metformínu sa už nemá užívať v prípade závažného ochorenia alebo ak je prísne obmedzený príjem potravy a tekutín. V týchto prípadoch je potrebné vziať do úvahy aj možnosť prerenálneho zlyhania obličiek v dôsledku osmotickej diurézy inhibítorom SGLT-2. Súčasné užívanie metformínu a inhibítorov SGLT-2 môže zvýšiť riziko vzniku zmiešaného metabolického laktátu a ketoacidózy. Podozrenie na nežiaduce účinky je potrebné hlásiť lekárskej komisii nemeckej lekárskej profesie (http://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/UAW-Meldung/index.html).

Konflikt záujmov

Konflikt záujmov je označený U. Köberle odmietnutý. A. Daul získal osobné honoráre za prednášky od Fresenia Kabia, B. Brauna a Roche.

literatúry

1. Merck Serono: Informácie o produkte „Glucophage 500 mg/850 mg/1000 mg filmom obalené tablety“. Od januára 2017.

2. Národné usmernenie o starostlivosti „Terapia cukrovky typu 2“, dlhá verzia: https://www.leitlinien.de/mdb/downloads/nvl/diabetes-mellitus/dm-therapie-1aufl-vers4-lang.pdf. 1 vydanie, verzia 4; ÄZQ, august 2013. Posledná zmena: november 2014.

3. Astra Zeneca GmbH: Technické informácie „Forxiga® 5 mg filmom obalené tablety; Forxiga® 10 mg filmom obalené tablety“. Stav: apríl 2017.

4. AstraZeneca GmbH: Informácie pre profesionálov „Xigduo® 5 mg/850 mg filmom obalené tablety; Xigduo® 5 mg/1000 mg filmom obalené tablety“. Stav: apríl 2017.

5. Vecchio S, Giampreti A, Petrolini VM a kol.: Akumulácia metformínu: laktátová acidóza a vysoké plazmatické hladiny metformínu v retrospektívnej sérii prípadov 66 pacientov na chronickej liečbe. Clin Toxicol (Phila) 2014; 52: 129-135.

6. Daul K, Kribben A, Daul A: [P012] Význam metformínu ako kauzálneho faktora pri laktátovej acidóze spojenej s metformínom. Dôsledky pre diagnostiku, terapiu a prevenciu. Internista (Berlín) 2016; 57 (dodatok 1): S12-13.

7. Cohen RD, Woods HF: Klinické a biochemické aspekty laktátovej acidózy. Oxford, Londýn, Edinburgh, Melbourn: Blackwell Scientific Publications, 1976.

8. Protti A, Fortunato F, Monti M a kol .: Predávkovanie metformínom, ale nie laktátová acidóza sama o sebe, inhibuje spotrebu kyslíka u ošípaných. Crit Care 2012; 16: R75.

9. Renda F, Mura P, Finco G a kol .: Mliečna acidóza spojená s metformínom vyžadujúca hospitalizáciu. Národný 10-ročný prieskum a systematický prehľad literatúry. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2013; 17 Sup 1: 45-49.

10. Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE: Riziko smrteľnej a nefatálnej laktátovej acidózy pri užívaní metformínu pri cukrovke 2. typu. Cochrane Database Syst Rev 2010; Vydanie 4: CD002967.

11. Kajbaf F, Lalau JD: Kritériá pre laktátovú acidózu spojenú s metformínom: kvalita podávania správ v rozsiahlej databáze farmakovigilancie. Diabet Med 2013; 30: 345 - 348.

12. van Berlo-van de Laar IR, Vermeij CG, Doorenbos CJ: laktátová acidóza spojená s metformínom: incidencia a klinická korelácia s meraniami sérovej koncentrácie metformínu. J Clin Pharm Ther 2011; 36: 376-382.

13. Peters AL, Buschur EO, Buse JB a kol.: Euglykemická diabetická ketoacidóza: potenciálna komplikácia liečby s inhibíciou sodík-glukóza kotransportér 2. Diabetes Care 2015; 38: 1687-1693.

14. AstraZeneca GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Lilly Deutschland GmbH, Janssen-Cilag GmbH: Informačný list Riziko diabetickej ketoacidózy počas liečby inhibítormi SGLT2 (Invokana® (kanagliflozín), Vokanamet® (kanagliflozín/metformín), Forxiga® (dapagliflozín), Xigduo® (dapagliflozín/metformín), Jardiance® (empagliflozín), Synjardy® (empagliflozín/metformín)). Informačný list z 9. júla 2015.

15. Candelario N, Wykretowicz J: DKA, ktorá nebola: prípad euglykemickej diabetickej ketoacidózy spôsobenej empagliflozínom. Oxf Med Case Reports 2016; 2016: 144-146.

16. Gelaye A, Haidar A, Kassab C a kol.: Ťažká ketoacidóza spojená s kanagliflozínom (Invokana): bezpečnostné riziko. Case Rep Crit Care 2016; 2016: 1656182.

17. Bader N, Mirza L: Euglykemická diabetická ketoacidóza u 27-ročnej pacientky s diabetom 1. typu liečenej inhibítorom sodnej glukózy kotransporter-2 (SGLT2) kanagliflozínom. Pak J Med Sci 2016; 32: 786-788.

18. Burke KR, Schumacher CA, Harpe SE: Inhibítory SGLT2: systematický prehľad diabetickej ketoacidózy a súvisiacich rizikových faktorov v primárnej literatúre. Farmakoterapia 2017; 37: 187-194.

19. Pujara S, Ioachimescu A: Predĺžená ketóza u pacienta s euglykemickou diabetickou ketoacidózou sekundárne k dapagliflozínu. J Investig Med High Impact Case Rep 2017; 5: 2324709617710040.

20. Federálny inštitút pre lieky a zdravotnícke pomôcky (BfArM): Databáza nežiaducich účinkov liekov: www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/Pharmakovigilanz/RisikenMelden/UawDB/_node.html.

21. Freichel M, Mengel K: Antidiabetiká. In: Schwabe U, Paffrath D (vyd.). Správa o drogových predpisoch 2016. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag, 2016; 301-318.