DNA diagnostika Hamburg: skupinová prax pre ľudskú genetiku a genetické laboratóriá

Váš partner pre genetické poradenstvo a diagnostiku v Hamburgu.

Sekvenovanie a CNV: GCK, HNF1A

Špeciálnou formou diabetes mellitus 2. typu, ktorý nie je závislý od inzulínu, je „Diabetes mladých u dospelých“ (MODY). MODY je monogénna dedičná forma diabetes mellitus a je výsledkom mutácií najmenej v 11 génoch (MODY - 1 až 11). Podľa klinických štúdií má asi 1 až 2% pacientov s diabetes mellitus určitú formu MODY diabetu. Podľa literatúry je veľký počet MODY pacientov nesprávne diagnostikovaných ako diabetes mellitus 1. alebo 2. typu a nie sú adekvátne liečení. Asi 80% prípadov MODY je spôsobených mutáciami v génoch GCK (MODY typ 2) alebo HNF1A (MODY typ 3).

Diagnostické kritériá pre väčšinu pacientov s MODY 2 sú: mierna hyperglykémia prítomná od narodenia; štíhli pacienti bez cukrovky 1. typu; Prvý prejav často počas tehotenstva a výskytu cukrovky u niekoľkých generácií, hoci nedostatok cukrovky v rodine nevylučuje MODY 2, pretože cukrovka sa často nerozpozná. Podľa nedávnej štúdie (JAMA 2014; 311: 279-286) uskutočnenej na 99 pacientoch MODY 2, zvyčajne nedochádza k neskorým komplikáciám srdca, krvných ciev alebo obličiek. Jediným dôsledkom celoživotnej hyperglykémie bola zvýšená miera retinopatií, ktoré však boli významne menej výrazné ako v skupine diabetikov 2. typu. Pacienti MODY 2 preto vo väčšine prípadov nezodpovedajú typickému obrazu diabetika s nadváhou s metabolickým syndrómom a zvyčajne ich možno dlhodobo dobre upraviť bez farmakoterapie pomocou diétnych opatrení a cvičenia.

MODY 2 je spôsobený mutáciami v géne pre glukokinázu (GCK), ktorý je na krátkom ramene chromozómu 7 (7p13). Gén GCK kóduje enzým glukokinázu, ktorý funguje ako „senzor glukózy“ v beta bunkách pankreasu. Ak existujú mutácie v géne GCK, aktivita enzýmu sa zníži a beta bunky pankreasu reagujú so sekréciou inzulínu iba pri vyšších koncentráciách glukózy v krvi. Dedičstvo je autozomálne dominantné, penetrácia je nízka.

Diagnostické kritériá pre väčšinu pacientov s MODY 3 sú: progresívna hyperglykémia v starobe; štíhli pacienti bez cukrovky 1. typu; Prvý prejav v ranom dospievaní (medzi 12-30 rokmi); renálna glukozúria a výskyt cukrovky v niekoľkých generáciách. U neliečených pacientov sa u MODY 3 vyvinuli takmer všetky neskoré komplikácie, ako sú opísané u diabetikov 2. typu (angiopatia, neuropatia, nefropatia). Pacienti s MODY 3 vykazujú zvýšenú citlivosť na deriváty sulfonylmočoviny a môžu byť zvyčajne dobre kontrolovaní počas dlhšieho časového obdobia nízkymi dávkami lieku bez inzulínovej liečby.

MODY 3 je spôsobený mutáciami v géne HNF1A, ktorý je na dlhom ramene chromozómu 12 (12q24.31). Gén HNF1A kóduje transkripčný faktor HNF1alfa, ktorý reguluje transkripciu génov podieľajúcich sa na produkcii a sekrécii inzulínu v beta bunkách pankreasu. Ak existujú mutácie v géne HNF1A, dochádza k patologicky zníženej produkcii inzulínu. Dedičstvo je autozomálne dominantné, penetrácia je veľmi vysoká, približne 90%.

Indikácia:

Vek nástupu v ranom dospievaní
žiadne protilátky GAD a/alebo IA2 (okrem cukrovky typu 1)
Pozitívna rodinná anamnéza, autozomálne dominantné dedičstvo
Cukrovka bez obezity
Hyperglykémia od narodenia u typu 2
progresívna hyperglykémia v starobe typu 3
Prvý nástup počas tehotenstva
žiadna inzulínová rezistencia

Podľa posledných štúdií sa vyššie uvedené indikácie netýkajú všetkých prípadov MODY. Nedostatok cukrovky v rodine nevylučuje MODY, pretože cukrovka sa často nerozpozná v ľahkých formách. Asi 40% MODY pacientov je navyše diagnostikovaných až po 25. roku života. V približne 8% prípadov MODY sa mutanty „de novo“ objavujú po prvýkrát v rodine a približne 8 - 9% pacientov s MODY do 30 rokov nie je štíhly, ale má nadváhu.

Na prevenciu a liečbu postihnutých nosičov génov sa odporúča včasné diagnostické potvrdenie.