Nové lieky na liečbu diabetes mellitus 2. typu

Nové lieky v liečbe diabetes mellitus 2. typu Cora Kube Praktický lekár, Nemocnica DRK Mölln Ratzeburg 04.02.2009 Diabetológia a urgentná medicína

Pathomechanizmus cukrovky typu 2 Dysfunkcia ß-buniek Inzulínová rezistencia Progresívna strata ß-buniek

Diabetes mellitus typu 2 Inzulínová rezistencia Zvýšená glukoneogogenéza a uvoľňovanie glukózy napriek vysokým hladinám glukózy. Znížená absorpcia glukózy vo svale, zvýšená lipolýza.

Tukové tkanivo a cytokíny pri cukrovke typu 2 Zvýšenie viscerálneho tuku Voľné mastné kyseliny IL-1beta IL-6 TNF-alfa Adiponektín zvyšuje lipolýzu

Apoptóza so stratou ß-buniek niekedy 10x (toxický účinok glukózy a voľných mastných kyselín, regulácia množstva cytokínov) Aj pri poruche straty glukózy v krvi nalačno z ß-bunkovej hmoty 40% extracelulárneho ostrovčekového amyloidového polypeptidu (IAPP) Fotky Dr. Edward Klatt

V súčasnosti používané antidiabetické lieky metformín (napr. Glucophage, Siofor) sulfonylmočoviny (napr. Euglucon, Amaryl) glinid (napr. Starlix, Novonorm) glitazón (napr. Avandia, Actos) inhibítory alfa-glukozidázy (napr. B. Glucobay) inhibítory DPP4 (napr. Januvia), inkretínové mimetiká (Byetta), škorica?

Metformín (Glucophage, Siofor, Diabetase.) Účinok: inhibícia hepatálnej glukoneogenézy, pravdepodobne tiež v malej miere inhibícia absorpcie cukru z čreva, zlepšenie absorpcie glukózy vo svalových bunkách, redukcia voľných mastných kyselín. Vedľajšie účinky: hnačky, bolesti brucha, veľmi zriedka (3–9/1 000 000) laktátová acidóza, preto žiadny metformín v prípade závažného poškodenia pečene alebo obličiek alebo pred chirurgickým zákrokom, nedostatok vitamínu B12. Výhody: Pri samostatnom použití prakticky neexistuje riziko hypoglykémie, úbytok hmotnosti priemerne 2 kg, lacný.

Sulfonylmočovina (Euglucon, Amaryl, Glurenorm) Účinok: stimuluje uvoľňovanie inzulínu z ß-buniek pankreasu. Vedľajšie účinky/nevýhody: Je možná hypoglykémia, musíte užiť jedlo, ktoré ste užili, v priemere asi 3 - 5 kg prírastku hmotnosti, zriedka zvýšenie d. Hodnoty pečene. Výhody: lacný, ľahko použiteľný, dobrý účinok.

Glinid (NovoNorm, Starlix) Účinok: krátkodobé uvoľnenie inzulínu z ß-buniek pankreasu. Vedľajšie účinky/nevýhody: Hypoglykémia, možné zvýšenie telesnej hmotnosti, žiadne dlhodobé skúsenosti, pomerne drahé, Starlix nie je schválený ako monoterapia. Výhody: Individuálne jedlá je možné vynechať, ak sa neužívajú žiadne tablety.

Glitazone Actos, Avandia Účinok: Aktivácia receptora gama aktivovaného peroxizómovým proliferátorom (PPARγ) podporuje bunkovú diferenciáciu adipocytov, čím zvyšuje absorpciu glukózy v adipocytoch, znižuje hladinu TNF-a a voľných mastných kyselín a zvyšuje hladinu adiponektínu. Vedľajšie účinky/nevýhody: prírastok hmotnosti, zadržiavanie vody, problematické užívanie pri srdcovom zlyhávaní, možné poškodenie pečene, zvýšené riziko zlomenín u žien s rosiglitazónom (Avandia), vysoká cena, zvýšené kardiovaskulárne riziko pri použití s fibrátmi. Výhody: Pri samostatnom použití prakticky neexistuje riziko hypoglykémie, teoreticky dobrý účinok.

Inhibítor alfa-glukozidázy (napr. Glucobay) Účinok: Reverzibilná inhibícia amylázy, sacharázy, maltázy a izomaltázy v okraji kefky tenkého čreva, a tým oneskorená a znížená absorpcia sacharidov, zmiernenie maximálnych hladín cukru v krvi po jedle. Vedľajší účinok/nevýhody: hnačky, plynatosť, bolesti brucha, relatívne malý vplyv na dlhodobý cukor v krvi, relatívne vysoká cena. Výhody: Pri samostatnom použití prakticky neexistuje riziko hypoglykémie, zmiernenie postpradiálnej hyperglykémie.

Trieda liekov Molekulárny cieľ Miesto účinku Vedľajšie účinky SU receptor/K + ATP kanál Pankreatické beta bunky Hypoglykémia Prírastok hmotnosti Biguanid Neznáme svaly pečene Gastrointestinálne ťažkosti Laktátová acidóza Inhibítory alfaglukozidázy Alfaglukozidáza T-črevné gastrointestinálne príznaky Svaly tukové tkanivo prírastok hmotnosti edém anémia hypoglykémia prírastok hmotnosti

Riešenie problému s cukrovkou? Cora Kube doktorka pre všeobecné lekárstvo a diabetológiu

Inkretín 1906 uvádzajú Moore a kol. objavili látku, ktorá stimuluje vnútorné vylučovanie pankreasu. V roku 1925 sa táto látka nazýva inkretín. 1964 simultánny objav inkretínového efektu 2 pracovnými skupinami v Denveri a Londýne. 1970 Objav GIP (žalúdočný inhibičný polypeptid), ktorý predstavuje približne 20% inkretínového účinku. 1985 Dôkaz stimulácie sekrécie inzulínu peptidmi podobnými glukagónu (GLP-1).

Cora Kube doktorka pre všeobecné lekárstvo a diabetológiu

GLP-1 u diabetes mellitus typu 2 GLP-1 sa vylučuje u diabetikov menej. HbA1c sa zníži o 1,3% po šiestich týždňoch nepretržitej infúzie GLP-1. Kontinuálna infúzia GLP-1 inhibuje príjem potravy o viac ako 11%. GLP-1 podporuje diferenciáciu pluripotentných kmeňových buniek na ß-bunky, inhibuje apoptózu ß-buniek a podporuje proliferáciu ß-buniek.

GLP-1 GLP-1 sa štiepi krátko po produkcii enzýmom DPP4 (dipeptidylpeptidáza-4) vo vilách tenkého čreva. Menej ako 50% GLP-1 sa dostane do krvného obehu. Polčas v krvi 1-2 minúty.

Riešenie problému inhibície DPP4 modifikovaného GLP-1, ktorý sa nedá štiepiť DPP4

Inhibítor DPP-4 Gliptínový efekt: Zvýšenie koncentrácie GLP-1 o faktor 1,52,5, čím sa inzulín uvoľňuje z pankreasu iba za prítomnosti zvýšených hodnôt glukózy v krvi. Vedľajšie účinky/nevýhody: Relatívne vysoká cena, nové lieky, málo skúseností, možné poškodenie pečene vildagliptínom (Eucreas), nejasné účinky na imunitný systém. Výhody: Pri samostatnom použití prakticky žiadne riziko hypoglykémie, žiadne priberanie na váhe, možné prevencia progresie diabetes mellitus.

Inhibítory DPP-4 v porovnaní s liekmi Januvia, Xelevia, Eucreas sitagliptin (Januvia, Xelevia) MHZ 8-11 h, 70% sa vylučuje obličkami, schválené do GFR 50 ml/h Vildagliptin (Eucreas, Novartis) MHZ približne 3 h, potrebné niekoľkokrát denne Saxagliptín (Bristol-Meyer) ešte nebol schválený

Problémy s inhibíciou DPP-4 Degradácia GLP-1, GLP-2, GIP, sekretínu, glukagónu Aktivácia peptidov YY (stimulácia chuti do jedla) Oneskorenie vyprázdňovania žalúdka po inhibícii DPP-4 v prvých 10 dňoch používania, neskôr už nezistiteľné . Žiadne chudnutie. Zhodné s CD26 (povrchový marker na T lymfocytoch). Inhibícia príbuzného enzýmu DPP-8 a DPP-9 je fatálna

Riziká inhibítora DPP-4 Je možné myslieť si na narušenie funkcie T buniek, pretože CD26 je identický s DPP-4. Pozorovaná zvýšená nazofaryngitída. DPP-4 sa podieľa na rozklade a aktivácii mnohých ďalších peptidov, dlhodobé účinky nie sú jasné.

Inkretínové mimetiká John Eng objavil Exendin 4 v slinách jašterice Gila a svoj objav predstavil v roku 1993 na kongrese GLP-1 v Kodani. 2005 Schválenie exenatidu v USA ako prvého inkretínového mimetika. 11/2006 Byetta schválená v Európe.

Inkretínový mimetický účinok: Odďaľuje vyprázdňovanie žalúdka, uvoľňovanie inzulínu z pankreasu iba za prítomnosti zvýšenej hladiny glukózy v krvi. Vedľajšie účinky/nevýhody: nevoľnosť, relatívne vysoká cena, nedostatok dlhodobých údajov, interakcie s inými liekmi v dôsledku možné oneskorené vyprázdnenie žalúdka, nutná injekcia, tvorba protilátok exenatid. Výhody: Pri samostatnom použití prakticky neexistuje riziko hypoglykémie, redukcie hmotnosti namiesto prírastku hmotnosti, možného zvýšenia hmotnosti ß-buniek, možných pozitívnych účinkov po transplantácii buniek ostrovčekov, možných pozitívnych účinkov pri PCOS v kombinácii s metformínom. (J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2670-2678)

V porovnaní s inkretínovými mimetikami sa musí exenatid (Byetta, spoločnosť Lilly) injikovať 2x/deň. Počnúc 2 x 5 µg, po 2 týždňoch zvýšenie na 2 x 10 µg LAR-exenatidu je potrebné injikovať iba 1x týždenne, dosiahnutie rovnovážneho stavu trvá 2 mesiace, možno menej Vedľajší účinok a ešte lepšie zníženie HbA1c, čoskoro homológia s ľudským GLP-1 približne 53%, preto tvorba protilátok proti exenatidu u 48%

Očakáva sa schválenie spoločnosti Liraglutide Novo pre tento rok. Celkom 19 štúdií, z ktorých 10 už bolo dokončených, skúmalo kombináciu so všetkými bežnými antidiabetickými triedami (1) esterifikovaným GLP-1, čím sa znížilo riziko tvorby protilátok, stačí podať injekciou raz denne.

Taspoglutidová spoločnosť Hoffmann-La Roche injekcia 1x týždenne Začiatok štúdie Taspoglutid verzus placebo 01/2009 Fáza 3 (2) esterifikoval GLP-1, čím znižoval riziko tvorby protilátok

Riziká inkretínových mimetík Exenatid v USA musí byť podľa FDA varovaný pred pankreatitídou. Nejasná súvislosť s prípravkom (približne 30 prípadov, väčšina pacientov mala cholecystolitiázu alebo anamnézu C2) so všetkými inkretínovými mimetikami, aby sa dalo očakávať zvýšené riziko žlčových kameňov (zníženie hmotnosti) GLP- 1 je centrálny neurotransmiter, ktorého funkcia ešte nie je podrobne známa. GLP-1 sa používa pri výskume kmeňových buniek, diferenciácii kmeňových buniek.

Riešenie problému s cukrovkou?

Škorica ako antidiabetikum? Zdá sa, že škorica in vitro stimuluje sekréciu ß-buniek inzulínu. (3), (4) Menšia pakistanská štúdia s celkom 60 pacientmi v 6 skupinách preukázala pozitívny vplyv na kontrolu glukózy v krvi škoricou v dávke 1 - 6 g. (5) Niekoľko ďalších menších štúdií prinieslo protichodné výsledky. Väčšina štúdií sa pravdepodobne uskutočňovala skôr so škoricou kasia ako s cejlónskou.

Nebezpečenstvo škoricových hviezd Federálny inštitút pre hodnotenie rizík (BfR) 2006: Spotrebitelia by mali byť pri konzumácii škorice opatrní. Najmä malé deti by preto mali v predvianočnom období jesť škoricové závitky iba s mierou. denný príjem 0,1 miligramu kumarínu na kilogram telesnej hmotnosti neškodnej kasia škorice (medzi približne 2100 a približne 4400 mg/kg škoricového prášku, zodpovedá až 26 mg kumarínu s dávkou škorice 6 g/cejlónska škorica, naopak, neobsahuje takmer žiadny kumarín

Čo prinesie budúcnosť? Prípravky na zvýšenie vylučovania glukózy Prípravky na aktiváciu glukokinázy Prípravky na udržanie hmotnosti ß-buniek Antagonisty glukagónu

Riešenie problému s cukrovkou?

Florhizínový diabetes (tiež Phlorizin Phloridcin, Phlorrhizin) objavený v roku 1888 v. Mering the phlorhizin diabetes Objavuje nedostatok hyperglykémie napriek glukózúrii. Postuluje, že príčinou je zvýšená priepustnosť obličiek pre glukózu.

Funkcia obličiek pri udržiavaní glukózovej homeostázy 5 - 10% ľudskej glukoneogenézy prebieha v obličkách. Obličky filtrujú približne 100 mg glukózy/min, čo zodpovedá približne 144 g/zomrie. Takmer 100% filtrovaného množstva glukózy sa absorbuje v proximálnom tubule.

Mechanizmus reabsorpcie glukózy Reabsorpcia glukózy je aktívny mechanizmus prostredníctvom transportérov glukózy. Hlavné zodpovedné sú transportéry glukózy závislé na sodíku (sodík-glukózový transportný proteín) SGLT1 a SGLT2, ktoré môžu byť blokované flurizínom.

Prečo nie čaj z jablkovej kôry na liečbu cukrovky? Aktívny metabolit florizínu, floetín, inhibuje transportér Glut1. Florizín inhibuje SGLT-1 a SGLT-2.

SGLT1 a SGLT2 SGLT1 sa nachádza v črevách, mozgu, pečeni, pľúcach a obličkách. U ľudí s nedostatkom SGLT1 sa vyvinie ťažká malabsorpcia glukózy a galaktózy, ale iba mierna glukozúria. SGLT2 je zodpovedný za približne 90% reabsorpcie glukózy v tubule. Na druhej strane SGLT2 je takmer výlučne exprimovaný v proximálnom tubule

Inhibítory kotransportéra sodíka/glukózy dapagliflozínu (Bristol-Myers Squibb a AstraZeneca) V súčasnosti je vo fáze III 389 predtým neliečených pacientov randomizovaných do skupiny s dávkou dapagliflozínu 2,5 až 50 mg jedenkrát denne oproti placebu alebo 1,5 g metformínu vo forme s pomalým uvoľňovaním (6) Glukozúria 52 do 85 g/pacienti so stratou hmotnosti 2,5 3,4 kg/pacienti s dapagliflozínom oproti 1,7 kg v ramene s metformínom a +1,2 kg v ramene s placebom, čím sa HbA1c znížil medzi 0,55% a 0,9%

Ďalšie vyhliadky: antagonisti cytokínov anakinra (Kineret) antagonista rekombinantného ľudského receptora interleukínu-1 34 pacientov 100mg anakinra s.c. Versus placebo počas 13 týždňov Výsledok: HbA1c -0,46%, CRP, IL-6, C-peptid Žiadna zmena inzulínovej rezistencie (7)

Aktivátory glukokinázy Glukokináza (GK) katalyzuje premenu glukózy + ATP na glukóza-6-fosfát + ADP. Pri cukrovke Mody typu 2 je aktivita GK znížená. U obéznych diabetikov typu 2 je aktivita glukokinázy tiež znížená o 50%. V pokusoch na zvieratách aktivátory glukokinázy zvyšujú absorpciu glukózy v pečeni, syntézu glykogénu a uvoľňovanie inzulínu z ß-buniek.

Záver: Mnoho zaujímavých nových terapeutických prístupov.