organická syntéza a biologická signálna transdukcia

Dokumenty

Biologická signálna transdukcia reguluje základné bunkové funkcie, ako je rast, diferenciácia a metabolizmus. V posledných rokoch sa dosiahol značný pokrok vo objasňovaní jednotlivých signálnych ciest. Syntéza čiastkových štruktúr proteínov, ktoré sa podieľajú na signálnej transdukcii, ako aj prírodných produktov a ich analógov, ktoré zasahujú do signálnych kaskád, pomáha objasniť kľúčové interakcie v molekulárnych detailoch, lepšie im porozumieť a byť schopný ich cielene ovplyvňovať.

Nás všetkých zaujíma zistenie, že v mojom prípade je to najracionálnejšie chápanie života v mojom prípade:

jeho redukcia na molekulárne detaily chémie A. Kornberg [1]

Moja predstava je, že chémia je ústredná veda. Všetko, čo sa deje v biológii alebo medicíne

má chemický základ. Študent [2]

Biologické procesy sú založené na chemických procesoch a sú určené štruktúrou zúčastnených molekúl a ich interakciami. V zásade všetky biologické procesy možno redukovať na chemické: Biológia je molekulárna. [3] Toto zistenie v poslednej dobe ovplyvnilo najmä biologický výskum. Dnes je veľa biologických javov skúmaných a pochopených v molekulárnych detailoch a čoraz dôležitejšia štrukturálna biológia [4] sa čoraz viac posúva do zorného poľa organickej chémie. Rovnako ako rozmer štúdií-

Pretože sa objekty v biológii zmenšili, organická chémia sa čoraz viac obracia k väčším molekulám a molekulárnym systémom. Vďaka vysokej účinnosti organickej syntézy môžu byť dnes vyrobené aj tie najkomplikovanejšie z prírodných a aktívnych látok uznaných za biologicky významné a nekovalentné interakcie medzi veľkými molekulami, ktoré sa vyskytujú v prírode, napríklad Napríklad stanovenie interakcií proteín-proteín a proteín-DNA, ako aj rozpoznávacie javy na bunkových povrchoch sú predmetom supramolekulárnej chémie. V dôsledku zbližovania povahy a rozmerov predmetov biologického a organicko-chemického výskumu sa tieto dve vedy čoraz viac vzájomne prelínajú a na rozhraní týchto dvoch oblastí sa etabluje čoraz väčšia hraničná oblasť: bio-organická chémia.

Aj keď sa tento termín už istý čas používa, [5] ešte nie je jasne definovaný (a nie je ho potrebné). Podľa nášho názoru sa bioorganický chemik aktívne podieľa na výskume chémie a (!) Biológie, [6] kombinuje dve kultúry chémie a biológie. [7] Ťažisko práce môže byť určite v oblasti chémie alebo biológie a napríklad zameranie na aplikáciu metód a nástrojov organickej chémie na štúdium biologických problémov alebo použitie biologických techník na riešenie chemických otázok. Tento tendenčný rozdiel môže byť

Organická syntéza a prenos biologických signálov

Klaus Hinterding, Daniel Alonso-Daz a Herbert Waldmann *

Venované profesorovi Dieterovi Seebachovi pri príležitosti jeho 60. narodenín

Mnoho biologických javov je dnes študovaných a pochopených v molekulárnych detailoch a organická chémia sa čoraz viac obracia k biologickým javom. Biologická chémia, v ktorej sa uskutočňuje biologický aj chemický výskum, sa preto vyvíja na hranici medzi týmito dvoma odbormi. Súhra medzi organickou syntézou a biológiou je tu ilustrovaná na príklade biologickej signálnej transdukcie-

svieti. Pre prenos signálu cez tyrozínkinázy receptora a proteín Ras, ako aj cez receptory spojené s proteínom G, sa ukazuje, ako je možné získať štrukturálne informácie z biologického javu, ktorý je nevyhnutný pre vývoj nových chemických metód a syntéz, ako aj následných nových reagencií pre sprievodcovia biologickými štúdiami. Podrobne, bioorganické práce na nosoch bielkovín tyrosinki, o interakciách

SH2 a SH3 domény, pre proteín farnesyl transferázu, pre použitie peptidových konjugátov a inozitolfosfátov, pre proteínkinázy A a C, ako aj pre proteínové fosfatázy a pre dimerizáciu proteínov vyvolanú ligandom.

Kľúčové slová: bioorganická chémia, inhibítory enzýmov, peptidové konjugáty, signálna transdukcia, metódy syntézy

[*] Prof. Dr. H. Waldmann, Dr. K. Hinterding, Dr. Inštitút pre organickú chémiu D. Alonso-Daza na univerzite Richard-Willsttter-Allee 2, D-76128 Karlsruhe, fax: (49) 721-608-4825 E-mail: [email protected]

Angew. Chem. 1998, 110, 716 780 WILEY-VCH Verlag GmbH, D-69451 Weinheim, 1998 0044-8249/98/11006-0717 17,50 dolárov + 0,50/0 717

718 Angew. Chem. 1998, 110, 716 780

objasniť bližšou identifikáciou s pojmami chemická biológia a biologická chémia.

Jeden z možných scenárov úspešnej kombinácie biologického a organického chemického výskumu je znázornený v schéme 1. Jeden sa stáva dostatočne dobrým

Schéma 1. Možná súhra organickej syntézy a biológie v bio-organickej chémii.

známy biologický jav, pokiaľ ide o štruktúru zúčastnených biomolekúl, ktorými môžu byť nízkomolekulárne aktívne zložky alebo biomakromolekuly. Na základe týchto štrukturálnych informácií sú identifikované a riešené nevyriešené syntetické problémy-

Tvorba. To je miesto, kde inovácie v oblasti organickej syntézy prebiehajú v ich vlastnom slova zmysle. Po úspešnom prekonaní syntetických problémov sa vyvinuté metódy a syntézy použijú na výrobu nových reagencií na štúdium uvažovaného biologického javu a na ich následné použitie v biologických experimentoch. V ideálnom prípade s ich pomocou možno získať nové poznatky, ktoré by neboli prístupné alebo bolo by ich získanie pomocou klasických biologických techník oveľa ťažšie. Na základe týchto nových zistení možno odvodiť nové štrukturálne informácie a znova sa môže zahájiť načrtnutý cyklus organického výskumu.

V tomto prehľade je prezentované úspešné vzájomné blokovanie biologického a organicko-chemického výskumu v zmysle tohto prístupu s využitím súčasného príkladu transdukcie biologického signálu.

2. Transdukcia biologického signálu [8, 9]

V záujme zachovania funkčnosti a životaschopnosti mnohobunkových organizmov je rast, diferenciácia a metabolizmus veľkého počtu buniek koordinovaný syntézou, vylučovaním a rozpoznávaním signálnych molekúl, a to aj na veľké vzdialenosti. Následný prenos signálu plazmatickou membránou

Herbert Waldmann, narodený v roku 1957, vyštudoval chémiu na univerzite v Mohuči a doktorát tam získal v roku 1985 u Horsta Kunza. Po postdoktorandskom pobyte na Harvardovej univerzite u Georga Whitesidesa sa v roku 1986 vrátil na univerzitu v Mohuči a habilitoval sa v roku 1991. V rokoch 1991 až 1993 pôsobil ako profesor organickej chémie na univerzite v Bonne a potom prijal profesorský titul na organickej chémii na univerzite. Karlsruhe. Jeho práce boli ocenené okrem iného cenou Friedricha Weyganda, štipendiom lektora z Fonds der Chemischen Industrie a cenou Carla Duisberga od Spoločnosti nemeckých chemikov. Jeho výskum zahŕňa niekoľko disciplín, ako je diastereo- a enantioselektívna syntéza, chémia peptidov, sacharidov a alkaloidov, ako aj aplikácia enzýmov v organickej chémii. Súčasná práca sa zameriava na kombináciu metód organickej syntézy s biologickými technikami, najmä syntézou a aplikáciou nových reagencií a nástrojov na štúdium biologických problémov, ako je napríklad kontrola signálnych transdukčných dráh.

Daniel Alonso-Daz, narodený v Sabadell (Barcelona) v roku 1960, vyštudoval chémiu na Universidad Autonoma de Barcelona, kde v roku 1991 získal doktorát s diplomovou prácou o syntéze prírodných produktov. Potom sa venoval výskumu vo farmaceutickom priemysle a koordinoval projekt Eureka pre Európsku úniu. V roku 1995 sa stal postdoktorandom v skupine H. Waldmanna, kde pracoval ako kolega Marie Curie na celkovej syntéze biologicky aktívnych molekúl.

Klaus Hinterding, narodený v roku 1969 v Neuenkirchene/Vestfálsku, študoval v rokoch 1989 až 1991 chémiu vo Freiburgu. Po ročnom pobyte na univerzite v Edinburghu, kde pracoval v skupine B. F. G. Johnsona pre syntézu zhlukov ruténia a osmia, ukončil štúdium chémie v roku 1994 diplomovou prácou s H. Waldmannom v Karlsruhe. V roku 1997 tam ukončil dizertačnú prácu, v ktorej sa zaoberal syntézou inhibítorov pre procesy prenosu bunkového signálu.