Pasireotid na Cushingovu chorobu

Simone Reisdorf, Erfurt

Dospelým pacientom s Cushingovou chorobou, ktorí nie je možné adekvátne chirurgicky liečiť, bola nedávno ponúknutá možnosť liekovej terapie: somatostatínový analóg pasireotid. V randomizovanej štúdii dokázal rýchlo a trvalo znížiť kortizol a zlepšiť pacientove príznaky a kvalitu života. Jedným z faktorov znižujúcich výskyt je výskyt hyperglykémie. Zlúčenina bola predstavená na tlačovej konferencii spoločnosťou Novartis Oncology.

Cushingova choroba je jednou zo zriedkavých chorôb s ročným výskytom dvoch ľudí a prevalenciou 35 (až 55) ľudí na milión obyvateľov. Príčinou je benígny adenóm hypofýzy, ktorý produkuje nadmerné množstvo adrenokortikotropného hormónu (ACTH; kortikotropín), ktorý následne stimuluje nadobličky k nadmernej produkcii kortizolu. Vidieť to okrem iného na obezite trupu, fyziognómii tvárou v tvár „mesiacu“, striae rubrae distensae, hypertenzii, intolerancii glukózy, svalovej slabosti, hirzutizmu, menštruačných poruchách/impotencii, osteoporóze a/alebo psychologických zmenách. Liečba voľby je chirurgické odstránenie nádoru. Prináša však remisiu maximálne trom zo štyroch pacientov a najmenej 15% trpí relapsom [1].

Pasireotid: bod útoku priamo na adenóm hypofýzy

V apríli 2012 bol Pasireotide (Signifor ®) prvým liekom, ktorý dostal európske schválenie na liečbu dospelých pacientov s Cushingovou chorobou, „u ktorých chirurgický zákrok nie je možnosťou alebo u ktorých operácia zlyhala“. Somatostatínový analóg účinkuje priamo na nádor: viaže sa s vysokou afinitou na štyri z piatich známych ľudských receptorov somatostatínu (sst), najmä na sst5, ktorý je čoraz viac exprimovaný hypofýzovými adenómami. V dôsledku aktivácie týchto receptorov je inhibované uvoľňovanie kortikotropínu z príslušných buniek.

Znížil sa obsah kortizolu, hmotnosti, krvného tlaku a lipidov

Do pivotnej štúdie fázy III bolo zahrnutých 162 pacientov s Cushingovou chorobou. Väčšina (n = 135) mala trvalé alebo opakujúce sa ochorenie, 80% už malo operáciu. Účastníci boli randomizovaní na šesť mesiacov subkutánneho podávania 900 alebo 600 ug pasireotidu dvakrát denne; nasledovala otvorená fáza ďalších šiestich mesiacov. Rameno s placebom by nebolo u týchto ťažko chorých pacientov eticky ospravedlniteľné. Po troch mesiacoch sa dávka neodpovedajúcich osôb, ktorých kortizol bez moču (UFC) bol viac ako dvojnásobok normálnej hodnoty 145 nmol/24 hodín a/alebo prekročila počiatočnú hodnotu, zvýšila na 1200 ug dvakrát alebo 900 ug dvakrát. To bolo nevyhnutné u celkovo 45 pacientov, ktorí boli naďalej zahrnutí do štúdie.

Primárnym koncovým ukazovateľom v štúdii bol podiel pacientov s normalizáciou UFC po šiestich mesiacoch bez potreby zvyšovania dávky. Dosiahlo to 26,3% a 14,6% pacientov, ktorí užívali 900 µg dvakrát alebo 600 µg pasireotidu dvakrát; to vyvrátilo nulovú hypotézu iba pri liečbe vyššou dávkou. Rozdiel medzi skupinami pravdepodobne nesúvisí iba s dávkou: Ako sa ukázalo, hodnota UFC na začiatku štúdie v skupine s 900 µg dvakrát denne bola priemerne 782 nmol/24 hodín (95% interval spoľahlivosti: 195 až 6123) a v skupina s 600 ug dvakrát denne pri 1156 nmol/24 hodín (220 až 22944). Do všetkých skupín štúdie teda bolo zahrnutých viac pacientov s vyššou aktivitou ochorenia. Napriek tomu bola hodnota UFC znížená takmer u všetkých pacientov - s výnimkou šiestich ľudí.

Medián hodnoty UFC sa po šiestich mesiacoch znížil o takmer 50%. Táto hodnota bola dosiahnutá asi po dvoch mesiacoch. Ranné hladiny kortizolu v sére boli v bežnej populácii po šiestich mesiacoch o 7,4% pod východiskovou hodnotou a plazmatické hladiny kortikotropínu boli o 12,8% pod východiskovou hodnotou.

Okrem zmien v týchto endokrinných parametroch sa zlepšili aj klinické príznaky pacientov. Účastníci oboch skupín stratili v priemere 6,7 kg telesnej hmotnosti za dvanásť mesiacov (významné zlepšenie oproti východiskovej hodnote, p ®: Prvá schválená lieková terapia pre pacientov s Cushingovou chorobou “, Norimberg, 2. mája 2012, hostená spoločnosťou Novartis Oncology.

literatúry

1. Hofmann BM a kol. Dlhodobé výsledky po mikrochirurgii pre Cushingovu chorobu: skúsenosti so 426 primárnymi operáciami počas 35 rokov. J Neurosurg 2008; 108: 9-18.

2. Colao A a kol. 12-mesačná štúdia fázy 3 pasireotidu pri Cushingovej chorobe. N Engl J Med 2012; 366: 914-24.