Patogenéza nádorovej kachexie

Patogenéza nádorovej kachexie Výživa 2007 Innsbruck R. Meier Med. Universitätsklinik tsklinik Oddelenie gastroenterológie Liestal

Kachexia nádorov je vysoká Prevalencia je okolo 50-80% ľahká 50% mierna 40% závažná 10%

Chudnutie u pacientov s rakovinou ovplyvňuje terapeutické komplikácie, kvalitu života, čas prežitia Ross et al, Br J Cancer, 2004

Kachexia nádoru Definícia syndrómu Skoré sýtosti Anorexia Strata hmotnosti Strata tuku a svalov Zhoršenie imunitnej funkcie BMI = 17,5 Zníženie fyzickej kapacity

Kachexia nádoru Komplexné metabolické zmeny Existuje nerovnováha medzi - zníženými anabolickými faktormi a - zvýšenými katabolickými faktormi Existuje zápalový stav

Strata hmotnosti u pacientov s nádorom je spôsobená komplexnou interakciou rôznych mediátorov TNFa IL-1 IL-6 faktor indukujúci proteolýzu (PIF) faktor inhibujúci leukémiu (LIF) interferóny prostaglandíny

Rôzne mediátory menia metabolizmus bielkovín, tukov a uhľohydrátov u pacientov s nádormi, čo vedie k imunologickým deficitom

Účinky cytokínov na kachexiu nádorov Cytokíny príjem potravy KG telesná teplota TNFα interleukín 1 interleukín 6 interferón γ leukémia inhibujúci faktor pokles pokles pokles pokles pokles pokles pokles pokles pokles pokles pokles nárast nárast Keller et al, Support Care Cancer, 1993

PIF (faktor indukujúci proteolýzu) PIF je vylučovaný nádorovými bunkami. PIF je možné merať v moči. Expresia PIF indukuje pokles telesnej hmotnosti K stimuláciou odbúravania proteínov aktiváciou dráhy ubikvitínu a proteozómov Cabal-Manzano, Br J Cancer, 2001

Znížené anabolické faktory Inzulín Inzulínový rastový faktor Hormóny štítnej žľazy Glukagón Kortizol Cytokíny PIF Zvýšené katabolické faktory

Etiológia nádorovej kachexie Znížený príjem potravy Zmenené využitie živín N Zmenený metabolizmus živín vyvolaný nádorom

Kachexia nádorov a TNFα Infúzia TNF vyvoláva anorexiu a chudnutie Indukuje odbúravanie tukov a svalov Inzulínová rezistencia Zvyšuje termogenézu Zmení metabolizmus tukov a bielkovín Argiles a kol., Med Res Rev, 1997 Tisdale, J Support Oncol, 2003

Kachexia nádoru a uvoľňovanie NPY NPY sa znižuje v miere nádorových ochorení Uvoľňovanie NPY sa zvyšuje pri resekcii nádoru Concalves et al, Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2005

Kachexia nádorov a ω-3 3 mastné kyseliny Zvyšuje príjem potravy a zabraňuje chudnutiu stimuláciou NPY a inhibíciou množstva serotonínu a -MSH.

U pacientov s rakovinou je nedostatok chuti do jedla pretrvávajúcim patologickým stavom sýtosti

Energetická bilancia je riadená príjmom potravy a výdajom energie serotonínu

Kachexia nádoru + cytokíny Hypotalamus Serotonín (5HT) αmsh Potvrdenie VKAS

Tryptofán je hlavným prekurzorom serotonínovej plazmy v mozgu tryptofán L T TRP 5 HT VKAS saturácia αmsh

Cesty degradácie intracelulárneho obličkového proteínu v kostrovom svale Lyzozomálna cesta Cesta závislá od vápnika ATP-ubikvitín Proteazómová proteolýza (UPP)

ATP-Ubikvitín Ubikvitín-Proteozóm-Weg ATP-Ubi Prot. Synth Proteolysis Prot Degrad + efekt - efekt

U pacientov s nádorom je odbúravanie svalov riadené hlavne pomocou UPP. Ubikvitín mrna vo svale je nadmerne exprimovaný v solídnych nádoroch v porovnaní s kontrolnými skupinami. Bossola a kol., Am J Phys, 2001

Úrovne ubikvitínu a úbytok hmotnosti u pacientov s rakovinou žalúdka 6% úbytok hmotnosti vedie k dvojnásobnému zvýšeniu hladiny ubikvitínu mrna v priamym brušnom svale v porovnaní s kontrolami Bossola a kol., Am J Phys, 2001

Kachexia a zápal nádoru PGE2 je v zvieracej kachexii ht zvýšená. Modely kachexie ws stimuláciou IL1 a TNF Rôzne nádory produkujú analógy PGE2PGE2 vedú k kachexii u myší M zníženým príjmom potravy PGE2 stimuluje NF-kB a stimuluje cytokíny zapojené do kachexie Roe a kol., Metabolism, 1997 Predigone a kol., J Biol Chem, 2001

Metabolické účinky metabolitov nádoru I Syntéza lipidov Lipolýza Aktivita lipoproteínovej lipázy TNFα Interleukín 1 Interleukín 6 - Interferón γ LIF Keller a kol., Support Care Cancer, 1993

Metabolické účinky nádorových metabolitov II Syntéza proteínov Proteolýza Akútne proteíny TNFα Interleukín 1 Interleukín 6 - - - Interferón γ - - LIF - - Keller a kol., Support Care Cancer, 1993

Metabolické účinky metabolizmu nádoru III Metabolizmus glukózy TNFα Interleukín 1 Glykogenolýza, glukoneogenéza, klírens klírensu glukózy, produkcia laktátu Syntéza glykogénu glukoneogenéza, klírens glukózy Laviano a kol., Nutrition 1996

Zhrnutie Kachexia nádorov ovplyvňuje kvalitu života a prežitia Existuje nerovnováha medzi anabolickými a katabolickými faktormi Rôzne metabolity nádorov ovplyvňujú príjem potravy a odbúravanie svalov Existuje chronický zápalový stav V súčasnosti sa intenzívne študujú rôzne intervencie