Farmaceutická kritika

Polčasy a trvanie účinku

Kinetika pre prax II

Po dlhšej prestávke by sme chceli pokračovať v našej sérii „Kinetika pre prax“ s nasledujúcim článkom. Dobrá znalosť farmakokinetických procesov významne prispieva k tomu, že môžeme našim pacientom ponúknuť najlepšiu možnú terapiu.

Ako každý vie, trvá to liek proti bolesti Účinok tablety Aspirin ® trvá približne štyri až maximálne šesť hodín. To isté platí pre iné formy retardácie Kyselina acetylsalicylová - Alcacyl ®, Aspégic ® a mnoho ďalších. Kyselina acetylsalicylová nemá v tele dlhú životnosť: je okamžite hydrolyzovaná. Ich plazmatický polčas je preto iba asi 20 minút. Váš hlavný metabolit, Kyselina salicylová, ale má porovnateľnú farmakologickú aktivitu. Pretože kyselina salicylová má plazmatický polčas asi 2 až 3 hodiny, pravdepodobne významne prispieva k úľave od bolesti. V tomto prípade plazmatický polčas hlavnej účinnej látky a doba pôsobenia idú dobre dohromady: korelácia, ktorá je nám známa a tiež dáva zmysel.

Okrem analgetických vlastností má kyselina acetylsalicylová ďalšie dve dôležité vlastnosti, a to protizápalový a protidoštičkový účinok. The protizápalový Účinok salicylátov sa stále využíva aj napriek mnohým „moderným“ nesteroidným protizápalovým liekom. Pre účinok protizápalové sú vysoké Dávky kyseliny acetylsalicylovej nevyhnutné. Pri takomto použití má liek oveľa dlhšie polčasy v plazme - viac ako 20 hodín. To je spôsobené skutočnosťou, že procesy vylučujúce salicylát sú obmedzené svojou kapacitou, t.j. sú do istej miery ohromené vysokými dávkami. Zatiaľ čo nízke dávky (analgetika) kyseliny acetylsalicylovej vedú k celkovým plazmatickým hladinám salicylátu medzi 30 a 100 mg/ml, tieto hladiny sa zvyšujú s protizápalovými dávkami. neprimerane, často nad limitom toxicity okolo 300 mg/ml. Aj v prípade otravy je obmedzená kapacita vylučovania salicylátu zodpovedná za to, že klinický priebeh je oveľa zdĺhavejší, ako by sa dalo vyvodiť z trvania účinku jednoduchej analgetickej dávky.

V dnešnej lekárskej praxi má kyselina acetylsalicylová predovšetkým kvôli nej protidoštičkový Účinok dosiahol mimoriadny význam, pričom bol pozoruhodný sú potrebné malé dávky bude. Inhibícia agregácie krvných doštičiek je efekt, ktorý netrvá 4 alebo 20 hodín, ale asi týždeň! Okrem toho je to vlastnosť špecifická pre kyselinu acetylsalicylovú, ktorá sa nenachádza v iných salicylátoch. Pôsobenie lieku možno preto zhrnúť takto: príde, niečo zmení a ide znova, zmena zostáva. Skutočnosť, že kyselina acetylsalicylová nevratne blokuje doštičkové cyklooxygenázy, znamená, že tento účinok závisí menej od samotného liečiva ako od prirodzenej životnosti krvných doštičiek. Koncept spomenutý na začiatku, že doba pôsobenia zvyčajne súvisí s plazmatickým polčasom, je tu úplne hodený cez palubu.

Príklad kyseliny acetylsalicylovej v žiadnom prípade nepredstavuje zvlášť zložitú udalosť. V modernej farmakoterapii sme neustále konfrontovaní s kinetickými procesmi, ktoré sa nedajú vysvetliť jednoduchým spojením „doba pôsobenia zodpovedá polčasu rozpadu“.

Dnes často používame účinné látky, ktoré sú iba primerané krátke polčasy v plazme možno dokázať, ale ktoré vyvolávajú účinky, ktorých trvanie ďaleko presahuje zdanlivý alebo skutočný polčas rozpadu v plazme. Látky, ktoré sa špecificky viažu na určitú štruktúru (receptor, enzým atď.), Sú niekedy v plazme zistiteľné iba krátko. Ak sa účinná látka viaže veľmi silno na receptor, môže to stačiť na udržanie účinku, aj keď už nie sú zistiteľné žiadne plazmatické hladiny. Inými slovami, biologický polčas je oveľa dlhší, ako je normálne merateľný v plazme.

Omeprazol (Antra ®) a ďalšie Inhibítory protónovej pumpy funguje (ako kyselina acetylsalicylová, ak sa používa ako inhibítor krvných doštičiek) na princípe „príde, niečo zmení a ide znova“. Napriek relatívne krátkemu polčasu 1-2 hodiny majú inhibítory protónovej pumpy účinok, ktorý trvá najmenej 24 hodín; inhibujú H +/K + -ATPázu v parietálnych bunkách žalúdka reverzibilne, ale veľmi trvalo.

Moderný Antifungálne lieky sú dobrým príkladom toho, ako akumulácia v určitých tkanivách môže viesť k dlhodobým účinkom. Ako itrakonazol (Sporanox®), tak terbinafín (Lamisil®) nemajú znateľne dlhé plazmatické polčasy 1 až 2 dni; obe látky je však možné detegovať v terapeuticky aktívnych koncentráciách v nechtoch rúk a nôh na nohách po celé mesiace.

Kontrast medzi plazmatickým polčasom a trvaním účinku je menej výrazný ACE inhibítory a betablokátory. Je zrejmé, že tieto lieky stále pôsobia dlhšie, ako zodpovedá ich zdanlivý plazmatický polčas. Dĺžka doby, počas ktorej liek zostáva v plazme, nie je irelevantná po dobu jeho účinku. Účinné látky so silnou väzbou na receptory tu však pôsobia tiež oveľa dlhšie, ako by naznačoval plazmatický polčas. V tejto súvislosti sa niekedy hovorí o klinicky relevantnom polčase rozpadu. V tabuľke 1 sú uvedené niektoré lieky, ktoré sa aj napriek ich krátkemu polčasu rozpadu môžu podávať iba raz denne.

Existujú aj lieky so zjavne krátkym polčasom v plazme a príbuzný krátke trvanie pôsobenia, ktoré zostáva v tele mimoriadne dlho. Ten, o ktorom sme hovorili v tomto čísle Alendronát (Fosamax ®) sa dá v plazme zistiť iba krátko (niekoľko hodín) po podaní a asi polovica dávky sa vylúči do troch dní. Odhaduje sa však, že terminálny polčas rozpadu lieku je viac ako desať rokov. Pretože účinná látka je „zakopaná“ v kosti, stráca po krátkej dobe svoju obvyklú farmakologickú aktivitu. Inými slovami: ak sa má zachovať inhibičný účinok na osteoporózu, musí sa alendronát podávať nepretržite. Nie je úplne ľahké urobiť záväzné vyhlásenia o dlhodobej toxicite týchto látok. Príklad Chlorochín (Resochin ® a ďalšie), ktorých dlhodobé užívanie môže viesť k nezvratnej strate zraku v dôsledku retinitis pigmentosa, vyžaduje veľkú opatrnosť.

Môžu však mať dlhotrvajúci účinok, ak sa iba pomaly oddeľujú od štruktúry receptora. Inými slovami, ich skutočný terminálny polčas je oveľa dlhší, ako je možné bežne merať. Na druhej strane máme k dispozícii lieky, o ktorých je známe, že sú dlhý polčas rozpadu musia, ale stále musia byť podávané v relatívne krátkych intervaloch, aby sa dosiahol optimálny účinok.

Máme ale k dispozícii aj lieky, o ktorých je známe, že sú dlhý polčas rozpadu musia, ale stále musia byť podávané v relatívne krátkych intervaloch, aby sa dosiahol optimálny účinok. Toto je obzvlášť potrebné, keď sa plazmatické hladiny musia udržiavať v úzkom rozmedzí, aby nedošlo k vystaveniu liečenej osoby toxickým účinkom nadmerne vysokých hladín.

Veľa liekov s dlhý terminálny polčas stále majú účinok aj po ukončení liečby na niekoľko dní alebo týždňov. Pre choroby, ktoré si vyžadujú ďalšiu liečbu (a súlad s predpismi), majú látky s dlhým polčasom rozpadu zjavné výhody. Ak sa zabudne na dávku, má to druhoradý význam a účinok by mal spravidla vykazovať menšie výkyvy. V „ustálenom stave“ ide iba o „opätovné naplnenie“ mierne meniacej sa plazmatickej hladiny na optimum. Prekvapivo veľké množstvo liekov, ktoré používame v každodennej praxi, má dlhý eliminačný polčas. Tabuľka 2 ukazuje výber takýchto látok, pričom je potrebné poznamenať, že biologický polčas je často určovaný viac metabolitmi ako „pôvodnou látkou“.

Okrem výhod dlhého polčasu rozpadu potrebujeme aj jeho významné nevýhoda viď. Toxicitu pre Digitalis, klasický iatrogénny problém, možno v zásade vysvetliť neopatrným zaobchádzaním s „dlhovekosťou“ digitálisových glykozidov. Kombinácia obzvlášť dlhých polčasov a súčasne výraznej akumulácie v určitých orgánoch môže, ako ukazuje príklad amiodarónu (Cordarone®), spôsobiť vážne toxické následky. V týchto prípadoch často nie je zjavný vzťah medzi liekom a nežiaducou udalosťou.

Neobvyklé sú látky, ktoré sú ich navodiť vlastný metabolizmus a teda spočiatku majú dlhší polčas (a trvanie účinku) ako po určitom období pravidelného podávania. Tento jav je možné identifikovať pre: alkoholu pozorovať. Ďalším príkladom je Karbamazepín (Tegretol ® atď.), Ktoré sa preto musia na začiatku dávkovať veľmi opatrne.

Vzťahy medzi zdanlivým polčasom a dobou pôsobenia sú zložité, dokonca aj pri liekoch, ktoré oneskorená absorpcia bude. Trvanie účinku látok klasifikovaných ako Depotná injekcia podané (hormóny, neuroleptiká atď.) závisí na jednej strane od rýchlosti absorpcie subkutánneho alebo intramuskulárneho depotu a na druhej strane samozrejme od eliminačného polčasu uvedeného látkou. V jednotlivých prípadoch možno obdobnú situáciu pozorovať aj pri liekoch, ktoré sa podávajú perorálne. Napríklad je založený na neobvykle zdĺhavom účinku antagonistu vápnika Amlodipín (Norvasc®) je pravdepodobne spôsobený silne oneskorenou gastrointestinálnou absorpciou - vrcholové plazmatické hladiny sú dosiahnuté až po 6 až 12 hodinách - a dlhým polčasom eliminácie. Je mysliteľné, že táto kinetická zvláštnosť amlodipínu tiež (výhodne) ovplyvňuje pomer prínosu a rizika látky; dlhodobý prínos blokátorov kalciových kanálov dihydropyridínu je všeobecne stále nedostatočne stanovený.

Trvanie účinku preto nezávisí iba od polčasu v plazme, ale aj od dávky, strmosti krivky dávka-účinok a rozsahu väzby na receptor.