Rakovina pľúc: Čo sa líši u žien

Serke, Monika

Karcinómy pľúc sa môžu epidemiologicky a klinicky líšiť v závislosti od pohlavia: V súčasnosti incidencia rakoviny pľúc u žien stále rastie, zatiaľ čo v súčasnosti klesá. Vo všetkých štádiách NSCLC majú liečené ženy lepšiu prognózu.

Karcinómy pľúc sú jednou z najbežnejších príčin úmrtia na rakovinu na celom svete (1). Majú zlú prognózu s 5-ročným prežitím nezávislým od štádia 15–17%. Päťročná miera prežitia u žien je o niečo priaznivejšia, dosahuje približne 21% v porovnaní s 15% u mužov (2).

Histologicky sa rozlišuje medzi zriedkavejšími (15%) malobunkovými pľúcnymi karcinómami (SCLC) a bežnejšími (85%) nemalobunkovými pľúcnymi karcinómami (NSCLC). V čase diagnózy je 75% NSCLC v lokálne pokročilom alebo metastatickom štádiu.

Fajčenie inhalovaných cigariet zostáva hlavným rizikovým faktorom u mužov a žien (3). Bez ohľadu na to je u nefajčiarov pozorovaný zvýšený počet rakovín pľúc: V tejto skupine sa podľa ich pôvodu vyskytuje 10–30% prípadov rakoviny pľúc. Často majú genetické zmeny, ktoré sľubujú lepšiu prognózu (4).

V roku 2016 zomrelo v Nemecku na rakovinu pľúc 16 481 žien a 29 324 mužov (2). Medzi pohlaviami je badateľný rozpor - s opačným trendom: vekovo štandardizovaná incidencia a miera úmrtnosti sa u žien od konca 90. rokov zvýšili, zatiaľ čo u mužov sa znížili, pravdepodobne v dôsledku zmeny fajčiarskych návykov. Vo vekovej skupine do 40 rokov je výskyt rakoviny pľúc u oboch pohlaví rovnaký. Iba vo vyššom veku ochorie viac mužov ako žien.

Vekovo štandardizovaná incidencia a úmrtnosť na rakovinu pľúc u žien v Európe a USA boli doposiaľ trvalo výrazne nižšie ako u mužov - pravdepodobne preto, že ženy fajčili menej často, začali neskôr a/alebo fajčili menej cigariet denne. Tento trend sa však obrátil aj v USA: tu v roku 2018 predbehli mladšie ženy z hľadiska výskytu rakoviny pľúc mužov (5, 6).

Fajčiarske návyky mužov a žien sa líšia po celom svete. Výskyt fajčenia u žien na celom svete sa pohybuje medzi 0,6 a 335,6 na 100 000 - zjavne v závislosti od kultúrnych návykov. V USA a Európe spotreba nikotínu u žien od 40. do 50. rokov 20. storočia výrazne vzrástla a od 80. rokov 20. storočia klesá. Aktuálna miera fajčenia u žien je 22% v USA a 21% v Nemecku.

Z observačnej štúdie žien v Anglicku (7) vyplynulo, že dve tretiny všetkých úmrtí fajčiacich žien v päťdesiatke, šesťdesiatke a sedemdesiatke súvisia s nikotínom. V porovnaní s nefajčiarmi v rovnakom veku strácajú fajčiari svoju štatistickú dĺžku života minimálne 10 rokov. Odvykanie od fajčenia pred 40. rokom života znižuje 90% úmrtnosti na fajčenie a odvykanie od fajčenia pred 30. rokom života znižuje dokonca 97% úmrtnosti na fajčenie.

Vek fajčiarov v Nemecku vykazuje najvyššiu hodnotu v mladších vekových skupinách u mužov vo veku od 25 do 30 rokov, u žien vo veku od 20 do 25 rokov. Existuje však trend - pravdepodobne z dôvodu intenzívnejšieho vzdelávania -, že podiel fajčiarov medzi dospievajúcimi a mladými dospelými klesá, ako ukazuje štúdia zo západného Pomoranska (8).

Cigaretový dym obsahuje zmes viac ako 100 mutagénov a karcinogénov s účinkami na DNA a delenie buniek. To je výzva pre každú kapacitu opráv. Najvýkonnejšie karcinogény sú polycyklické aromatické uhľovodíky (PAH), nitrozamíny a aromatické amíny.

Vyššie riziko rakoviny pľúc u žien, ktoré fajčia

Ženy majú vyššie riziko rakoviny pľúc ako muži pri rovnakej konzumácii cigariet; a u žien sa adenokarcinómy vyskytujú po menšom počte rokov balenia ako u mužov (9, 10).

Na molekulárnej úrovni boli pozorované rôzne opravné mechanizmy vo vzťahu k pohlaviam, napríklad znížená kapacita opravy DNA (DRC) u žien. O aktívnejšom metabolizme nikotínu s vyšším klírensom nikotínu a tým aj rýchlejšom odbúravaní nikotínu sa hovorí aj u žien (11). Tento zvýšený ženský klírens nikotínu je vyšší u žien pred menopauzou než po menopauze a zvyšuje sa s hormonálnou antikoncepciou a počas tehotenstva. Je možné, že mladšie ženy v reprodukčnom veku fajčia intenzívnejšie ako muži, aby zvýšili príjem nikotínu.

Skríningová štúdia ELCAP na rakovinu pľúc (12) preukázala 2,7-násobné zvýšenie rizika rakoviny pľúc a vyššiu prevalenciu rakoviny pľúc u žien, ktoré fajčia, ako u mužov, ktorí fajčia. Naopak, prežitie bolo lepšie pre ženy (HR: 0,48).

Kórejská skríningová štúdia (13) odhalila rakovinu pľúc u žien, ktoré fajčili po zabalení na menej rokov a závažnejšie zhoršili funkciu pľúc ako u mužov. Vyššia citlivosť sa zistila u žien, pravdepodobne kvôli menšiemu objemu pľúc alebo iným genetickým, hormonálnym alebo metabolickým faktorom.

Riziko rakoviny pľúc pre „nikdy nefajčiarov“ je vyššie u žien, ale rovnako zvýšené u oboch pohlaví u fajčiarov (14).

Od 70. rokov 20. storočia priemysel navrhoval pomocou marketingových kampaní zameraných najmä na ženy a dievčatá, že „fajčenie zamerané na zdravie“ je možné pri ľahkých cigaretách. 50% žien potom prešlo na ľahké cigarety. Ale aby sa uspokojili potreby nikotínu u závislých osôb, viedli ľahké cigarety k hlbšiemu vdýchnutiu a častejšiemu fajčeniu, predpokladalo sa, že periférne časti pľúc boli ešte intenzívnejšie vystavené pôsobeniu karcinogénu.

Pasívne fajčenie je jedným z rizikových faktorov rakoviny pľúc a vyskytuje sa častejšie u žien ako u mužov. V roku 2004 bolo 40% detí, 33% mužov a 35% žien, ktoré nefajčia, na celom svete vystavených pasívnemu fajčeniu. Nefajčiarske manželky fajčiarov majú o 24% vyššie riziko rakoviny pľúc s priamou koreláciou medzi intenzitou pasívneho fajčenia a rizikom rakoviny pľúc (15).

Asi 9 - 15 zo 100 prípadov rakoviny pľúc v Nemecku je spôsobených pracovnými karcinogénnymi látkami, ako sú azbestový a kremenný prach, výfukové plyny z nafty, polycyklické aromatické uhľovodíky a niklový prach, ktoré sa vyskytujú hlavne na mužských pracoviskách.

V mimoeurópskych krajinách zohrávajú dôležitú úlohu výfukové plyny z kuchýň a pecí z otvorených sporákov alebo pecí (16), ktorým sú obzvlášť vystavené ženy. V budúcnosti bude potrebné kriticky dodržiavať pracovnú inhalačnú expozíciu, napríklad emisie tonera z tlačiarne.

Ďalším rizikovým faktorom rakoviny pľúc môže byť expozícia radónu (17), kuchynským výfukovým plynom, azbestu, ťažkým kovom, pasívnemu dymu, vírusovým infekciám („infekcia ľudským papilomavírusom“) alebo hormonálnym vplyvom.

Ženy pracujúce v domácnosti môžu byť vystavené zvýšenému riziku v dôsledku prirodzeného vystavenia radónu v budovách, najmä na spodných poschodiach.

Estrogény môžu stimulovať bunkový rast normálnych buniek a nádorových buniek v pľúcach; Antiestrogény môžu spomaliť rast nádoru závislý od estrogénu.

Existujú protichodné výsledky týkajúce sa úlohy postmenopauzálnej hormonálnej liečby. „Klinické štúdie Iniciatívy pre zdravie žien“ nezistili vyššie riziko rakoviny pľúc u žien užívajúcich hormóny, ale existujú náznaky súvislosti medzi reprodukčným stavom, používaním hormonálnej liečby a rizikom rakoviny pľúc (18).

Hormonálna liečba estrogénom plus progestínom u postmenopauzálnych žien nepreukázala zvýšený výskyt rakoviny pľúc (19), ale zvýšený počet úmrtí na rakovinu pľúc.

Rakovina pľúc u nefajčiarov

Približne 25% prípadov rakoviny pľúc na celom svete sa vyskytuje u nefajčiarov. Asi polovica pacientov s rakovinou pľúc na celom svete sú nefajčiari (20). Rakovina pľúc u nefajčiarov (LCINS) je častejšia u žien ako u mužov - v pomere k celkovej skupine pacientov s rakovinou pľúc je podiel nefajčiarov u mužov 8%, u žien je to však pri 20% podstatne viac (21-23 ). Diskutuje sa o špeciálnej patogenéze LCNIS: sú to častejšie adenokarcinómy, pacienti sú väčšinou mladší, častejšie ženy a častejšie majú vodičské mutácie.

Génové mutácie alebo translokácie v nádore sú čoraz dôležitejšie ako prognostické faktory a ako ciele pre cielené terapie. V porovnaní s chemoterapiou alebo imunoterapiou sú cielené terapie účinnejšie a lepšie tolerované, a preto sú terapiou voľby, ak sa preukáže liečiteľná mutácia vodiča.

Najbežnejšou liečiteľnou riadiacou mutáciou je mutácia EGFR („receptor epidermálneho rastového faktora“). Aktivácia mutácií EGFR je bežnejšia u žien ako u mužov. Vyskytujú sa u 10–15% karcinómov pľúc, väčšinou v neskvamóznych bunkových nádoroch, najmä u nefajčiacich žien a Ázijčanov.

Pri porovnaní liečby inhibítormi tyrozínkinázy (TKI) oproti chemoterapii u japonských pacientov s mutáciou EGFR (24) ukázala analýza podskupín nižšie riziko úmrtia u žien ako u mužov (HR: 0,68). Metaanalýza potvrdila výhodu cieleného EGFR-TKI oproti chemoterapii vo všetkých podskupinách (HR: 0,37). Výhoda bola väčšia u nefajčiarok (HR: 0,32) a žien (HR: 0,33); Celkový stav, vek, etnická príslušnosť alebo histológia však nemali prognostický vplyv (25).

K translokácii EML4-ALK dochádza asi u 3% všetkých adenokarcinómov, častejšie u žien ako u mužov, a umožňuje cielenú liečbu rôznymi inhibítormi ALK. Aj tu je prežitie výrazne dlhšie pri cielenej liečbe ako pri samotnej chemoterapii. Analýzy podskupín často ukazujú výhodu pre ženský kolektív (25 - 27).

Pozitívna rodinná anamnéza významne zvyšuje riziko rakoviny pľúc u fajčiacich a nefajčiacich žien (28). Dvojité štúdie tiež naznačujú genetickú predispozíciu na rakovinu pľúc, najmä u žien.

Štúdia registra pacientov s rakovinou pľúc porovnávala histológie fajčiarov (n = 1 751) a nefajčiarov (n = 818), pokiaľ ide o dedičné vplyvy, a našla jasné korelácie týkajúce sa pozitívnej rodinnej anamnézy v NSCLC, ale nie v SCLC. Vplyv bol zvlášť výrazný u nefajčiarov s neskvamocelulárnym karcinómom, najmä u žien. Táto analýza potvrdila genetickú predispozíciu na rakovinu pľúc, najmä u nefajčiacich žien s non-PLECA NSCLC (29).

Spinocelulárny karcinóm a malobunkový karcinóm sú najviac spojené s anamnézou fajčenia a sú častejšie u mužov ako u žien.

Adenokarcinóm je menej úzko spojený s konzumáciou nikotínu; vyskytuje sa u fajčiarov aj u nefajčiarov.

Bronchioloalveolárny karcinóm je 2 až 4-krát častejší u žien ako u mužov (30).

Rozdiely v prognóze pri liečbe

Metaanalýza z 39 štúdií s 86 800 pacientmi (31) vo všetkých štádiách NSLC porovnávala prežívanie mužov a žien s NSCLC a zistila signifikantne lepšie prežitie žien (HR: 0,78) pri zohľadnení fajčenia a histológie. Celkovo ženy žili dlhšie ako muži, aj keď to nebolo vyššie zastúpenie adenokarcinómov u žien, čo viedlo k lepšej prognóze. Aj pri zohľadnení spotreby nikotínu sa ukázala výhoda prežitia u žien - bez ohľadu na ich fajčiarske návyky.

Randomizované terapeutické štúdie pre rakovinu pľúc často ukazujú lepšie prežitie žien. Ženské pohlavie je nezávislým, priaznivým prognostickým faktorom prežitia, čo potvrdzujú aj mnohé databázové analýzy.

V registrových štúdiách žili ženy s rakovinou pľúc bez ohľadu na štádium ochorenia v priemere 12,4 mesiacov, podstatne dlhšie ako muži s 10,3 mesiacmi (32).

Analýza 18 967 starších pacientov starších ako 65 rokov ukázala, že bez ohľadu na štádium a terapiu bolo prežitie špecifické pre rakovinu pľúc u žien asi o 25% lepšie ako u mužov. Táto výhoda pre ženy sa pozorovala u adeno alebo veľkobunkových NSCLC, ale nie u spinocelulárneho karcinómu a tiež u neliečených žien (33).

V 3 retrospektívnych štúdiách japonskej chirurgie v rokoch 1989, 1994 a 1999 bolo prežitie žien lepšie vo všetkých časových obdobiach a etapách. K vyššej prognóze pravdepodobne prispel vyšší podiel dobre diferencovaných, pomaly rastúcich adenokarcinómov (34) .

Mnoho pozorovaní naznačuje výhodu prežitia u žien po resekcii v počiatočných štádiách s neskvamóznou bunkovou CA, pravdepodobne aj preto, že percento skorých bronchioloalveolárnych karcinómov tu bolo vyššie ako u mužov.

V operovanom NSCLC u 1 242 pacientov po resekcii R0 bolo prežitie lepšie u žien starších ako 60 rokov ako u mužov (34).

Aj v prospektívnych štúdiách bolo ženským pohlavím prognostický faktor prežitia (35) s nižšou pravdepodobnosťou úmrtia a nižšou morbiditou a mortalitou pri resekcii rakoviny pľúc. Ženy boli výrazne mladšie, s vyššou pravdepodobnosťou mali adenokarcinómy a diagnostikovali ich skôr ako muži. Päťročné prežívanie upravené podľa veku a štádia (60% oproti 50%) bolo u žien významne lepšie.

Aj po neoadjuvantnej chemoterapii preukázala N2-NSCLC v štádiu III výhodu prežitia u žien. Táto výhoda pre ženské pohlavie sa zistila v štúdiách radiačnej terapeutickej onkologickej skupiny (RTOG) tiež pri ožarovaní a pri kombinovanej chemoterapii (11,4 mesiaca u žien oproti 9,9 mesiaca u mužov) (36).

V terapeutických štúdiách pre neselektované pokročilé NSCLC majú ženy väčší úžitok ako muži. Pri analýze 2 500 pacientov v 13 štúdiách SWOG z rokov 1974–1987 bolo ženské pohlavie ako nezávislý prognostický faktor považované za priaznivejšie s dlhším mediánom a jednoročným prežitím (37). Posledný menovaný bol 19% u žien a 14% u mužov.

Metaanalýza 1 365 pacientov z 9 prospektívnych štúdií RTOG (38) preukázala významne vyššiu úmrtnosť u mužov ako u žien. Osamelo žijúce ženy mali výrazne lepšie prežitie ako muži, ktorí žili osamote (HR: 0,72), a ženatí muži mali horšie prežitie ako ženy, ktoré žili samy (HR: 1,36).

Radiačná terapia (39) v štádiách I-III mala tiež výhodu v prospech žien: mali skoršie štádia rakoviny, fajčili menej (častejšie 1%), nie je rozdiel medzi mužmi (38%) a ženami (36%).

V štúdiách imunoterapie analýzy podskupín často ukazujú prínos prežitia pre ženy. Napríklad v štúdii IMpower-130 bola výhoda prežitia kombinovanej imunochemoterapie oproti chemoterapii vyššia u žien s HR 0,66 ako u mužov (HR: 0,87) (43). Iná štúdia našla podobné výsledky (44).

Imunitná toxicita sa pozorovala častejšie u žien (48%) ako u mužov (31%) (45). Ženy tiež dostávali častejšie steroidy (63% oproti 41%) a častejšie prerušili imunoterapiu (17% oproti 7%). Prognóza imunitne súvisiacej toxicity sa u žien s imunitnou toxicitou nezhoršila.

V silne pozitívnych nádoroch PD-L1 (PD-L1> 50%) mali muži väčší úžitok pri porovnaní samotnej imunoterapie oproti chemoterapii (HR: 0,29 oproti 0,75 pre ženy). V tejto štúdii však nefajčiari ťažko profitovali (HR: 0,9) (46), takže - pokiaľ ide o imunitnú monoterapiu - ženské pohlavie nie je prognostickým faktorom.

Prehľad expresie PD-L1 ukázal korelácie medzi stavom PD-1 a odpoveďou, ale žiadna závislosť od pohlavia (47).

Stručne zhrnuté, u nemalobunkového karcinómu pľúc pravidelne existuje výhoda prežitia pre ženské pohlavie. To platí najmä pre skupinu nefajčiacich pacientov, ktorí majú často definované genetické varianty, ktoré umožňujú cielené terapie. Iba v prípade imunitnej monoterapie nie je ženské pohlavie prognostickým faktorom.

Výskyt rakoviny pľúc sa mierne znížil u mužov a stále stúpa u žien, najmä v mladšom a strednom veku.
Dôležitou príčinou je zvyšujúca sa konzumácia nikotínu ženami.
Vyššia senzitivita na rakovinu u žien je kontroverzná.
Je možný hormonálny vplyv na karcinogenézu pľúc.
Ďalšími karcinogénmi pre ženy sú expozícia radónu a kuchynský dym.
U nefajčiarok sa mutácie vodičov vyskytujú častejšie a umožňujú cielenú liečbu, pri ktorej ochorenie progreduje podstatne dlhšie.
Vo všetkých štádiách NSCLC majú ženy lepšiu prognózu ako muži v liečbe.
Pri kombinovanej imunitnej chemoterapii je toxicita vyššia u žien, ale prognóza je tiež lepšia.
Pri imunitnej monoterapii nemá ženské pohlavie žiadny prognostický vplyv. ▄

DR. med. Monika Serke
Prednosta centra hrudníka, kliniky hematológie, onkológie, pneumológie a paliatívnej medicíny, protestantská nemocnica Hamm

Vyhlásenie o konflikte záujmov: Autor dostal honoráre za prednášky a konzultácie od spoločností AstraZeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, Celgene, Lilly, Merck, MSD, Pfizer, Roche a Takeda, ako aj náhradu výdavkov na kongresy a cestovné od spoločností Boehringer-Ingelheim, Roche a Hexal, ako aj prostriedky na klinické štúdie od spoločností Roche, BMS, MSD, AstraZeneca a AbbVie.