Pilulka a depresia: skutočnosť alebo falošné?

Herpertz-Dahlmann, Beate; Dempfle, Astrid; Neulen, Jozef

Dánska pracovná skupina spôsobuje rozruch: Ukazuje sa zvýšený výskyt depresie, pokusov o samovraždu a samovrážd u mladých žien, ktoré užívajú antikoncepciu.

Podľa štúdie Federálneho centra pre výchovu k zdraviu používa 72% 14 až 25-ročných žien v Nemecku na prevenciu tehotenstva inhibítor ovulácie (1). V dotazníku z gynekologických ordinácií dokonca 86% 15 až 19-ročných pacientok uviedlo, že užíva tabletky (kombinovaný prípravok estrogén-progestín) (2). Keďže v Nemecku je predpisovanie antikoncepčných prostriedkov do 21 rokov zdravotnou dávkou a je možné ich vykonávať bez súhlasu rodiča, prístup k tejto forme antikoncepcie je pre mladých ľudí veľmi ľahký.

Doteraz sa na hormonálnu antikoncepciu v tomto veku hľadelo ako na málo vedľajších. V apríli 2018 dánski autori po prvýkrát uviedli súvislosť medzi príjmom piluliek a samovražednými tendenciami, t. J. Zvýšenou mierou samovrážd a pokusov o samovraždu, ktorá sa týka hlavne vekovej skupiny od 15 do 19 rokov (3). V roku 2016 tomu predchádzal článok tej istej skupiny autorov o vzťahu medzi hormonálnou antikoncepciou a výskytom depresie (4). Preto boli po konzultácii s Federálnym ústavom pre lieky a lekárske prístroje (BfArM) vydaní rôznymi distribútormi inhibítorov ovulácie v Nemecku „varovanie pred červenou rukou“ („Varovné oznámenie o samovražednom správaní ako možnom dôsledku depresie pri užívaní hormonálnej antikoncepcie“) (5).

Po zásahu Európskej liekovej agentúry (EMA) bolo do informácií o lieku pre túto skupinu látok zahrnuté nové varovanie. V reakcii na to gynekologické združenia spochybnili tieto varovania a kritizovali „značné metodologické chyby“ v dánskych štúdiách (6).

V prvej štúdii skúmajúcej súvislosť medzi používaním inhibítora ovulácie a výskytom depresie boli všetky ženy a dospievajúce ženy vo veku od 15 do 34 rokov žijúce v Dánsku zahrnuté do prospektívnej kohortnej štúdie, ktorá zahŕňala viac ako milión žien so stredným vekom Pozorovacie obdobie 6,4 roka v rokoch 2000 - 2013 obsahovalo (4).

Diagnózy z psychiatrických nemocníc

Dobrá polovica (55%) účastníkov užívala v čase štúdie alebo v predchádzajúcich šiestich mesiacoch antikoncepciu. Recepty antikoncepcie a antidepresíva boli prevzaté z národného registra receptov, diagnóza depresie podľa ICD-10 z centrálneho registra psychiatrických výskumov. Išlo výlučne o diagnózy, ktoré stanovila psychiatrická nemocnica a ktoré sa znovu objavili v priebehu štúdie.

Dievčatá a ženy vo veku od 15 do 19 rokov, ktoré užívali kombinovaný prípravok, mali relatívne riziko (RR) 1,8 (95% CI 1,75–1,84) pri predpisovaní antidepresíva rovesníkom, ktorí neužívali hormonálne lieky Používajte antikoncepciu (nikdy alebo najmenej 6 mesiacov). RR pre diagnózu depresie bola podobne vysoká na 1,7 (95% CI 1,63 - 1,81).

S pribúdajúcim vekom účastníkov štúdie sa RR pri užívaní antidepresív a pri výskyte depresie znižovali. Počas prvých niekoľkých mesiacov sa zvýšila RR pri náhodnej depresii a užívaní antidepresív a dosiahla vrchol 6 mesiacov po začiatku užívania; potom výrazne odpadol.

V druhej štúdii sa skúmala súvislosť medzi používaním inhibítorov ovulácie a výskytom samovrážd alebo pokusov o samovraždu (3). Populácia do štúdie zahŕňala všetky dánske ženy, ktoré mali počas sledovaného obdobia od roku 1996 do roku 2013 15 rokov (približne 476 000 žien). Boli pozorované v priemere 8,3 roka v prospektívnej kohortnej štúdii, 54% užívalo počas sledovaného obdobia hormonálnu antikoncepciu. Údaje o používaní inhibítorov ovulácie, antidepresív a psychiatrických diagnóz (posledné dve sa považovali za možných mediátorov asociácie medzi užívaním perorálnych kontraceptív a pokusmi o samovraždu) boli zhromaždené prostredníctvom vyššie uvedených registrov.

Testované osoby, ktoré sa predtým pokúsili o samovraždu, užívali antidepresíva a mali psychiatrické diagnózy pred dosiahnutím veku 15 rokov, boli z analýzy vylúčené. Údaje o pokusoch o samovraždu boli prevzaté z národného zdravotného registra a údaje o dokončených samovraždách z národného registra príčin smrti. Zodpovedajúca diagnóza alebo kontakt so somatickou alebo psychiatrickou liečebňou známy ako pokus o samovraždu sa považovali za pokus o samovraždu.

Nízky počet dokončených samovrážd medzi dospievajúcimi

15 až 19-ročné deti mali RR 2,06 (95% CI 1,92–2,21) za pokus o samovraždu proti rovesníkom, ktorí nikdy neužívali inhibítory ovulácie. Podobne ako v predchádzajúcej štúdii bol RR v tejto vekovej skupine vyšší ako u 20 až 33-ročných. RR za dokončenú samovraždu v celej populácii štúdie bola 3,08 (95% CI 1,34–7,08) - bez podrobných informácií o skupine dospievajúcich, pretože absolútny počet dokončených samovrážd na úrovni 71 bol nízky.

Hormonálne náplasti, pošvové krúžky a aplikácie čistého progesterónu boli spojené s vyšším rizikom samovraždy a pokusmi o samovraždu ako kombinované perorálne kontraceptíva. Iba mesiac po začatí príjmu sa RR pokusu o samovraždu zdvojnásobil v porovnaní s tými, ktoré predtým neužívali inhibítory ovulácie, a poklesli až po roku.

Výsledok dvoch dánskych štúdií ukazuje asociáciu, teda koreláciu medzi hormonálnou antikoncepciou a výskytom depresie, ako aj pokusmi o samovraždu a dokončenými samovraždami. Najsilnejšiu koreláciu možno nájsť v najmladšej vekovej skupine od 15 do 19 rokov. Asociácia, dokonca aj v tak metodicky veľmi dobrej perspektívnej kohortnej štúdii, ktorá zaznamenáva všetky ženy v celej krajine počas pozorovacieho obdobia niekoľkých rokov na základe veľmi úplných a spoľahlivých údajov z registra, poskytuje iba možnú indikáciu, nie jasný dôkaz príčinného vzťahu. Ako diskutovali autori, za túto pozorovanú súvislosť môžu byť (čiastočne) zodpovedné aj zmätky spôsobené nerozpoznanými ďalšími ovplyvňujúcimi faktormi.

V tlačovej správe gynekologické spoločnosti kritizovali, že štúdia implikuje porovnanie sexuálne aktívnych (a teda pravdepodobnejších preventívnych) a sexuálne neaktívnych (a teda nie preventívnych) mladých žien (6). Čas, keď sa začne sexuálna aktivita, je spojený s negatívnejšími „životnými udalosťami“, a preto sa má považovať za spúšťač depresívnych epizód, uvádza sa v stanovisku. Z psychiatrického hľadiska je však potrebné poukázať na diagnostické kritériá depresie podľa ICD-10, ktoré ako podstatnú vlastnosť zahŕňajú „významnú stratu libida“. To by skôr viedlo k hromadeniu depresie v skupine bez antikoncepcie. Typickými charakteristikami depresie v dospievaní, ktorá často nie je diagnostikovaná, sú nedostatok sily a apatia, ako aj znížený pocit vlastnej hodnoty a pochybnosti o sebe samom, ktoré v mnohých prípadoch idú ruka v ruke so sociálnym odňatím a teda so zníženou sexuálnou aktivitou.

Sociálne stiahnutie sa sa považuje za rizikový faktor pre samovražedné správanie (7). Nedostatok heterosexuálneho kontaktu s výslednými dôsledkami pre hodnotenie vlastnej osoby môže tiež viesť k depresii v dospievaní.

Viac ako len konfliktná fáza života

To nevylučuje zamenenie negatívnych emócií prostredníctvom novovzniknutej sexuality a hormonálnych vplyvov spojených s antikoncepciou. To by však zdôraznilo zraniteľnosť najmladších užívateliek antikoncepcie a ešte viac ich vyzvalo, aby si dávali pozor na rozvoj depresívnych symptómov a zvýšených samovražedných sklonov. Okrem toho väčšina 14 až 25-ročných v Nemecku (a Dánsku) užíva počas prvého obdobia pohlavného styku inú nehormonálnu antikoncepciu (väčšinou kondómy) (1), aby sa počas tohto obdobia života zvýšil počet averzných zážitkov. Mali by sa nájsť pokusy o samovraždu v porovnávacej skupine.

Obidve kohortné štúdie majú vysokú kvalitu, najmä vysokú reprezentatívnosť z dôvodu pokrytia celej populácie všetkými pohlavne aktívnymi vekovými skupinami, diagnóz stanovených lekárom, vylúčenia testovaných osôb s depresiou alebo pokusmi o samovraždu pred začiatkom štúdie a následného sledovania po dobu viac ako 10 rokov. Obidve štúdie majú samozrejme aj svoje obmedzenia (11).

Zahŕňa to skutočnosť, že napriek veľkému počtu prípadov nie je možné presne rozlíšiť riziká v závislosti od typu a dávky hormónov používaných na antikoncepciu (napr. Zložka progestínu) alebo nedostatočného vylúčenia chorôb s vysokou komorbiditou na depresiu a súčasne častejšieho užívania Tabletka (napr. PMS, akné, hirzutizmus [12–15]).

Autori dánskych štúdií však prostredníctvom kvantitatívnych analýz zaujatosti preukázali, že nezvážení zmätení (napríklad samovražda rodičov, sexuálna aktivita alebo vyššie spomenuté choroby) môžu úplne vysvetliť stanovený vzťah, iba ak majú samy veľmi silné spojenie s Užívanie pilulky (OR v rozmedzí 5) a výrazne zvýšené riziko depresie alebo samovraždy (alebo pokusu o samovraždu) (RR v rozmedzí 6–7) a zároveň sú pomerne časté (prevalencia 33%).

To sa však netýka žiadneho z diskutovaných možných rušivých vplyvov, takže sa dá predpokladať, že aj keď je možné určité nadhodnotenie rizika, celý efekt nemožno vysvetliť zmätením.

Zistenia vyššie uvedenej štúdie samozrejme nemôžu a nemali by viesť k zabráneniu predpisovania perorálnych kontraceptív v dospievaní. Tehotenstvo v dospievaní je spojené s mnohými rizikami pre matku a dieťa vrátane zvýšeného výskytu psychiatrických porúch, najmä depresie (16). Absolútne počty pokusov o samovraždu a dokončených samovrážd sú navyše v tejto vekovej skupine tiež nízke.

Varovania EMA a BfArM by napriek tomu nemali zostať bez následkov bez ohľadu na to, či ide o účinok samotných antikoncepčných prostriedkov alebo o „životné udalosti“ spojené s hormonálnou prevenciou. Pre odbornú disciplínu rezidentných gynekológov to znamená pýtať sa na psychologické vedľajšie účinky po začatí liečby tabletkami, napríklad pri kontrole po 3 mesiacoch.

Závery pre kliniku a prax

Veľmi užitočný je aj krátky zoznam depresií (17) z internetu, pomocou ktorého je možné zaznamenať frekvenciu a závažnosť depresívnych symptómov pred a niekoľko mesiacov po začatí liečby tabletkami.

Naopak, detskí a dospievajúci psychiatri a psychiatri, ktorí liečia veľmi mladých dospelých, by sa mali vždy informovať o súčasnom alebo predchádzajúcom užívaní antikoncepčných prostriedkov v priebehu anamnézy, keď majú podozrenie na depresiu alebo po pokuse o samovraždu. Depresia a pokus o samovraždu sú vážne poruchy, najmä v dospievaní. Rutinné otázky týkajúce sa možných noxae by mohli viesť k zníženiu tohto rizika a jeho následkov. Veľký prínos tu má multidisciplinárna spolupráca medzi gynekológmi, detskými a dospievajúcimi psychiatrami, psychiatrami a psychológmi.

Prof. Dr. med. Beate Herpertz-Dahlmann
Klinika pre psychiatriu, psychosomatiku a psychoterapiu detí a dospievajúcich na RWTH Aachen University

Prof. Dr. rer. fyziol. Astrid Dempfle
Inštitút pre lekársku informatiku a štatistiku, Univerzitné lekárske centrum Šlezvicko-Holštajnsko, Christian-Albrechtsova univerzita v Kieli

Prof. Dr. med. Jozef Neulen
Klinika gynekologickej endokrinológie a reprodukčnej medicíny na RWTH Aachen University

Vyhlásenie o konflikte záujmov: Prof. Herpertz-Dahlmann dostal poplatok za prednášku od spoločnosti Ferring. Prof. Dempfle vyhlasuje, že nejde o konflikt záujmov. Prof. Neulen získal poplatky za konzultácie a/alebo prednášky od Gedeona Richtera, Dr. Kade-Bessins, Shionogi, Mylan, TEVA a Petah Tikva, Bayer, Ferring, Jenapharm, MSD.

Článok nie je predmetom recenzného konania.