Amiodarón - biológia

> 3000 mg kg -1 (potkan, orálne) [2]

Objem distribúcie	20 až 200 l/kg
Rozpustnosť v tukoch	veľmi vysoko
Plazmatický polčas	4,8 až 68,2 hodiny
Polčas vylučovania	13 až 103 dní
eliminácia	Pečeň 99%
Väzba na plazmatické bielkoviny	95%
Biologická dostupnosť	20 - 80%
Obvyklá začiatočná dávka	600-1400 mg/deň
Kumulatívna nasycovacia dávka	10–12 g za 3–4 týždne
Udržiavacia dávka	200 mg

Amiodarón je liečivá látka, ktorá sa používa ako takzvané antiarytmikum na liečbu mnohých srdcových arytmií. Amiodarón je veľmi účinný a spoľahlivý liek proti tachykardiálnym arytmiám, je však tiež plný závažných vedľajších účinkov.

charakteristiky

Amiodarón, derivát benzofuránu, má štrukturálnu podobnosť s tyroxínom a prokaínamidom. Pôvodne bol vyvinutý v Belgicku na liečbu angíny pectoris od roku 1961 kvôli jeho schopnosti dilatovať periférne a koronárne artérie, až kým sa náhodou nezistilo, že má extrémne inhibičný účinok na ventrikulárne a supraventrikulárne arytmie. Aj pri použití u pacientov s ťažkou pumpovou dysfunkciou ľavej komory nedochádza k zhoršeniu srdcového výdaja, aj keď má liek mierne negatívnu inotropnú účinnosť [3]. Jeho extrémna rozpustnosť v tukovom tkanive spôsobuje mimoriadne vysoký distribučný objem a je tiež zodpovedný za dlhý a individuálne veľmi variabilný polčas rozpadu 30 až viac ako 100 dní.

Spôsob činnosti

Amiodarón je antiarytmikum so zložitým mechanizmom účinku, ktorý ešte nie je úplne známy. Vďaka svojej vlastnosti predĺženia refraktérnej periódy a akčnému potenciálu tkaniva myokardu je podľa Vaughana/Williamsa (pozri antiarytmikum) zaradený do triedy III so silnou inhibíciou draslíkových kanálov, ale má tiež stredne silný inhibičný účinok na α-, β- (trieda II) a muskarínové receptory a má určitý blokujúci účinok na rýchle aj stredné sodíkové (trieda IA a IB) a vápnikové kanály (trieda IV). Zdieľa so všetkými známymi antiarytmikami schopnosť spúšťať srdcové arytmie. Aj keď k tomu dochádza menej často ako pri iných antiarytmikách, na druhej strane je možné pomerne často očakávať vážne nepriaznivé účinky mimo srdca. Amiodarón tiež účinkuje ako FIASMA (funkčný inhibítor kyslej sfingomyelinázy). [4]

žiadosť

Americké zdravotnícke orgány odporúčajú amiodarón [5] iba pri život ohrozujúcich ventrikulárnych arytmiách, ktoré nereagujú na iné formy liečby.

V Nemecku [6] platí schválenie pre

tachykardia, ktorá si vyžaduje liečbu supraventrikulárne arytmie ako
- AV-junkčná tachykardia,
- supraventrikulárna tachykardia pri syndróme WPW alebo
- paroxysmálna fibrilácia predsiení
závažná tachykardia ventrikulárne arytmie
- pokiaľ je to možné v kombinácii s betablokátormi
- u pacientov „u ktorých použitie iných antiarytmík nie je podľa lekárskeho úsudku ospravedlniteľné“.

Je to liek prvej voľby [7] pre pacientov s ventrikulárnou tachykardiou alebo ventrikulárnou fibriláciou počas resuscitácie [8], ako aj pre pacientov so štrukturálnym ochorením srdca so závažným poškodením funkcie čerpania, keď nie je možné implantovať monitor rytmu.

Amiodarón znižuje rýchlosť ventrikulárnej tachykardie u pacientov s už implantovaným ICD.

Pacienti so štrukturálnym ochorením srdca (ako je jazva po infarkte alebo znížená funkcia pumpy) môžu dostať amiodarón na stabilizáciu sínusového rytmu po úspešnej kardioverzii fibrilácie predsiení. Perorálne alebo intravenózne podanie amiodarónu môže zastaviť fibriláciu predsiení, čo však nie je také spoľahlivé ani tolerovateľné ako takzvaná elektrická kardioverzia pomocou elektrického výboja v krátkej anestézii.

U pacientov bez štrukturálneho ochorenia srdca sa amiodarón má používať iba v prípade, že iné lieky nie sú dostatočne účinné.

Kontraindikácie a obmedzenia pri používaní

Opatrnosť sa odporúča v prípade bradykardiálnych arytmií, alergií na jód alebo (tiež latentnej) nadmernej činnosti štítnej žľazy.

Ak sa QT čas na EKG predĺži o viac ako 25% normy alebo o viac ako 500 ms, je potrebné počítať s nebezpečnými srdcovými arytmiami a liečbu možno ukončiť. V prípade porúch vedenia môže byť amiodarón použitý iba pod ochranou kardiostimulátora a na jednotke intenzívnej starostlivosti.

Ženy v plodnom veku musia počas liečby používať bezpečnú antikoncepciu.

Intravenózne použitie amiodarónu u detí nebolo preukázané z hľadiska jeho bezpečnosti a účinnosti, a preto je kontraindikované.

Vedľajšie účinky

Zatiaľ čo sa amiodarón po jeho zavedení pôvodne oslavoval ako dobre tolerovaný a „ideálny antiarytmikum“, až v priebehu času sa prejavili početné nežiaduce účinky niekedy život ohrozujúcich rozmerov.

pľúca

Najzávažnejším vedľajším účinkom je vývoj fatálnej intersticiálnej pľúcnej fibrózy, ktorá sa zdá byť bežnejšia u pacientov s predtým poškodeným pľúcnym tkanivom. U asi 5% liečených pacientov sa tento zápal alveol vyskytuje s nárastom spojivového tkaniva, ktorý sa nazýva fibrotizujúca alveolitída odkazovaný ako. Tento vedľajší účinok sa pozoroval iba po niekoľkých mesiacoch liečby. Okrem farmakologických vlastností amiodarónu, ktoré vedú k akumulácii povrchovo aktívnych fosfolipidov v dôsledku jeho výraznej inhibície fosfolipázy v pľúcach, existuje podozrenie na osobitnú genetickú náchylnosť na pľúcnu fibrózu [9]. Ak sa včas zistí fibróza v počiatočnom štádiu, ktorá sa nazýva pneumonitída, je úplne reverzibilná. Preto ju treba pravidelne vyhľadávať. Na to sú vhodné opakované röntgenové snímky hrudníka. Odporúčajú sa aj funkčné vyšetrenia pľúc, ktoré sú však viditeľné až v pokročilom štádiu. Najšpecifickejšie pre poškodenie spôsobené amiodarónom je dramaticky znížená difúzna kapacita pľúc (DLCO v teste funkcie pľúc).

štítna žľaza

Vysoký obsah jódu v lieku (37%) vedie k dysfunkcii štítnej žľazy. Nadmerné alebo nedostatočné fungovanie štítnej žľazy možno zistiť až u 40% dlhodobej liečby. Funkcia štítnej žľazy by sa mala monitorovať dvakrát ročne meraním TSH. Pomerne často biologicky oveľa účinnejší fT3 spadá do hypotyreoidných oblastí bez klinickej hypotyreózy. Dôvodom je porucha konverzie pri konverzii fT4 na fT3, ktorá je vyjadrená v zníženej celkovej aktivite periférnych jodináz. Amiodarón čiastočne blokuje deiodázu zodpovednú za tento proces. Jediné stanovenie voľného tyroxínu FT4 sa považuje za nespoľahlivé v prípade ochorenia štítnej žľazy amiodarónom.

Najobávanejším vedľajším účinkom je tyreotoxikóza vyvolaná amiodarónom (AIT), ktorá môže byť v závažných prípadoch smrteľná. Je založený na dvoch rôznych mechanizmoch (pozri tabuľku) [10]. Ich nebezpečnosť je okrem iného založená na skutočnosti, že predtým poškodené srdce pacientov liečených amiodarónom má obzvlášť nízku toleranciu na metabolickú situáciu štítnej žľazy.

AIT typ 1 AIT typ 2

Nastať	skoro (týždne)	neskoro (týždne)
Predchádzajúce ochorenie štítnej žľazy	časté (napr. autonómia alebo Gravesova choroba)	Zriedkavé
mechanizmus	Zvýšená produkcia hormónov štítnej žľazy	Zvýšené uvoľňovanie hormónov štítnej žľazy
Príjem jódu alebo technécia	zvýšil	znížený
Hladiny interleukínu-6	normálne	vyvýšený
samozrejme	ťažký	mierne až ťažké
Ukončenie liečby amiodarónom	požadovaný	nie je povinné
terapia	Chloristan, lieky proti štítnej žľaze, chirurgické zákroky	Steroidy

Mikro usadeniny v očnej rohovke sa nachádzajú u viac ako 90% pacientov, ktorí užívajú liek dlhšie ako pol roka (Cornea verticillata, nazývaná tiež vírová keratopatia). Nánosy môže spoľahlivo zistiť očný lekár pomocou vyšetrenia štrbinovou lampou. 1 až 10% pacientov uvádza mierne modrasté zafarbenie vizuálneho vnímania. Usadeniny rohovky by mali viesť k vysadeniu lieku iba v prípade výrazného poškodenia zraku. Pre niektorých kardiológov je však keratopatia skôr indikáciou spoľahlivého užívania lieku a nie významným vedľajším účinkom. Avšak 1 až 2% pacientov trpí optickou neuropatiou s deficitmi zorného poľa, ktoré ich nútia vysadiť liek.

Gastrointestinálny trakt

Asi polovica pacientov vykazuje reverzibilné zvýšenie pečeňových enzýmov ako znak poškodenia pečeňových buniek. To môže zmiznúť aj napriek pokračovaniu v užívaní drogy. Vo veľmi zriedkavých prípadoch môže amiodarón viesť k akútnej hepatitíde alebo chronickému poškodeniu pečene cirhózou pečene. Cirhóza spôsobená amiodarónom sa pod svetelným mikroskopom javí ako cirhóza alkoholu. Rozlišovať možno pomocou elektrónovej mikroskopie. [11]

Koža vystavená slnku môže u belochov so svetlou pokožkou nadobudnúť sivastú alebo modrastú farbu. Zmena farby pokožky môže po vysadení lieku slabnúť, ale nie vždy sa to úplne normalizuje.

Zvýšenú citlivosť pokožky na svetlo ako reakciu na UV-A lúče možno znížiť použitím vhodných krémov.

Nervový systém

Liek môže viesť k demyelinizačnej polyneuropatii, ktorá je klinicky takmer nerozoznateľná od iných demyelinizačných neuropatií.

Monitorovacie parametre

Sériové laboratórne testy na vedľajšie účinky spojené s amiodarónom sú drahé a majú obmedzenú hodnotu. Na začiatku liečby má však zmysel urobiť krvný obraz a ďalšie krvné testy, otestovať funkciu štítnej žľazy a pľúc a nechať si urobiť vyšetrenie štrbinovou lampou. Lekárska starostlivosť by mala byť zameraná na klinické príznaky, ktoré sa dajú očakávať v prípade možných vedľajších účinkov: suchý kašeľ, dyspnoe závislá od záťaže, poruchy zraku, únava a zmeny kože vedú k ďalšej diagnostike.

Inhibícia absorpcie vitamínu A.

Podľa štúdie na potkanoch amiodarón inhibuje enzým retinylester hydrolázu v pečeni aj v čreve. Dlhodobý príjem preto vytvára umelý nedostatok vitamínu A, ktorý sa nedá napraviť ani užívaním vitamínu. [12]

interakcia

Amiodarón môže mať trvalý účinok na iné lieky - a naopak. To je prípad mnohých antiarytmík, ktoré môžu viesť ku kritickému spomaleniu srdcového rytmu alebo naopak k obávaným tachykardiám typu torsade de pointes. Spontánne krvácanie môže nastať, keď sa účinky kumarínu zvýšia amiodarónom.

Výrobca osobitne neodporúča kombináciu s metoprololom, pretože účinná látka inhibuje metabolizmus metoprololu a môže viesť k zdvojnásobeniu plazmatických hladín metoprololu, čo v extrémnych prípadoch vedie k otrave betablokátormi. [13]

literatúry

Woosley RL, Indic JH: Antiarytmické lieky. In: Fuster V, Alexander W, O´Rourke RA (vyd.): Hurstovo srdce. 11. vydanie, McGraw-Hill, New York 2004, s. 949-973 ISBN 0-07-142264-1.
Siddoway LA. Amiodarón: Pokyny na použitie a monitorovanie. Americký rodinný lekár dec. 1. 2003. (úplné znenie v angličtine)
Kudenchuk PJ, Cobb LA, Copass MK, Cummins RO, Doherty AM, Fahrenbruch CE, Hallstrom AP, Murray WA, Olsufka M, Walsh T. Amiodarón na resuscitáciu po zániku srdca mimo nemocnice v dôsledku komorovej fibrilácie. N Engl J. Med., 16. september 1999; 341 (12): 871-878; PMID 10486418.
Guarnieri T, Nolan S, Gottlieb SO, Dudek A, Lowry DR. Intravenózny amiodarón na prevenciu fibrilácie predsiení po operácii otvoreného srdca: štúdia s redukciou amiodarónu v srdcovom srdci (ARCH). J Am Coll Cardiol. 1999 august; 34 (2): 343-347; PMID 10440143.
Pokyny British National Formulary o monitorovaní funkcie štítnej žľazy (GB: amiodarón)

Obchodné názvy

Amiodares (D), Amiogamma (D), Cordarex (D), Cordarone (CH), Cornaron (D), Escordaron (CH), Sedacoron (A), rôzne generiká (D, A, CH) [14] [15] [16]