B2 - Sfb1052 Mechanizmy obezity

Používate zastaraný prehliadač. Inovujte si prehliadač ešte dnes.

Súbory cookie používame, aby sme vám zaistili čo najlepší zážitok z našich webových stránok. Ak budete pokračovať bez zmeny nastavení, budeme predpokladať, že ste radi, že z tejto webovej stránky dostávate všetky súbory cookie.

B2 - Autofágia ako regulátor zápalu a dysfunkcie tukového tkaniva: úloha E2F1

Identifikovali sme E2F1 ako kľúčový transkripčný faktor, ktorý riadi zvýšenú expresiu génu pre autofágiu v ľudskom tukovom tkanive u obéznych ľudí. Predpokladáme, že tukové tkanivo E2F1, transkripčný faktor, ktorý definuje vysoko rizikový obézny subfenotyp na molekulárnej úrovni, sa podieľa na obojsmernej koregulačnej sieti E2F1-miRNA, čo vedie k zvýšenej autofágii, zápalu a narušeniu tukového tkaniva. Na otestovanie tejto hypotézy sme definovali nasledujúce ciele:

Cieľ 1: Objasniť protiprúdové mechanizmy zhoršenej autofágie a zápalu.

I. Transkripčné a post-transkripčné mechanizmy pre nadreguláciu E2F1

II. Zmeny regulačnej siete E2F1 miRNA súvisiace s obezitou a

III. Ich predpokladané úlohy v regulácii autofágie, zápalu a narušenia tukového tkaniva.

Cieľ 2: Vyšetriť následné následky zvýšeného množstva tukového tkaniva E2F1 a autofágie pri obezite.

I. Identifikujte signálne dráhy, ktoré vedú k zvýšeniu E2F1 tukového tkaniva u obéznych pacientov (nezaujatý prístup, odvodený z údajov RNA-Seq o E2F1 vysoko - oproti E2F1 nízko - tukové tkanivo u porovnateľne obéznych pacientov)

II. Skúmať s novým modelom in vivo, či moderovanie autofágie tukového tkaniva pri obezite môže znížiť zápal a metabolicko-endokrinnú dysfunkciu.

Účinok: Tieto štúdie vyriešia úlohu autofágie makrofágov v tukovom tkanive, siete E2F1-mi-RNA, poruchy autofágie tukového tkaniva, zápalu a metabolicko-endokrinných funkcií pri obezite.

Zacharia A, Saidemberg D, Manulovane CT, Kogan NM, Shehadeh A, Sinai R, Zucker A, Bruck-Haimson R, Goldstein N, Haim Y, Dani C, Rudich A., Moussaieff A. Zreteľná infraštruktúra lipidových sietí vo viscerálnych a podkožných tukových tkanivách u ľudí s nadváhou. U J Clin Nutr. 2020 7. augusta; nqaa195.

Maixner N, Pecht T, Haim Y, Chalifa-Caspi V, Goldstein N, Tarnovscki T, Liberty IF, Kirshtein B, Golan R, Berner O, Monsonego A, Bashan N, Blüher M, Rudich A.. Parakrinná sieť TRAIL-TL1A zahrnujúca adipocyty, makrofágy a lymfocyty indukuje dysfunkciu tukových tkanív po smere od E2F1 pri ľudskej obezite. Cukrovka. 2020 30. júla; db191231.

Goldstein N, Kezerle Y, Gepner Y, Haim Y, Pecht T, Gazit R, Polischuk V, Liberty IF, Kirshtein B, Shaco-Levy R, Blüher M, Rudich A.. Vyššia akumulácia mastocytov v tkanivách ľudského tuku definuje klinicky priaznivé subfenotypy obezity. Bunky. 2020 20. júna; 9 (6): E1508.

Hadadi-Bechor S, Haim Y, Pecht T, Gat R, Tarnovsky T, Gericke M, Rudich A., Autofágia diferenčne reguluje manipuláciu s makrofágmi s lipidmi v závislosti od lipidového substrátu (kyselina olejová vs. acetylovaný-LDL) a stavu zápalovej aktivácie., Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2019 11. septembra: 158527

Heinitz S, Gebhardt C, Piaggi P, Krüger J, Heyne H, Weiner J, Heiker JT, Stumvoll M, Blüher M, Baier L, Rudich A., Kovacs P, Tönjes A. Atg7-knockdown znižuje sekréciu chemerínu v myších adipocytoch. J Clin Endocrinol Metab. 2019 jún 21. pii: jc.2018-01980.

Gepner Y, Shelef I, Komy O, Cohen N, Schwarzfuchs D, Bril N, Rein M, Serfaty D, Kenigsbuch S, Zelicha H, Yaskolka Meir A, Tene L, Bilitzky A, Tsaban G, Chassidim Y, Sarusy B, Ceglarek U, Thiery J, Stumvoll M, Blüher M, Stampfer MJ, Rudich A., Shai I. Priaznivé účinky stredomorskej stravy na nízkotučné môžu byť sprostredkované znížením obsahu tukov v pečeni. EBioMedicine. 2019 29. mája. Pii: S2352-3964 (19) 30358-5.

Goldstein N, Haim Y, Mattar P, Hadadi-Bechor S, Maixner N, Kovacs P, Blüher M, Rudich A. Leptín stimuluje autofágiu/lyzozómy súvisiace s degradáciou proteínov s dlhou životnosťou v adipocytoch. Adipocyt. 2019 24. januára.

Boura-Halfon S, Pecht T, Jung S., Rudich A.. Presluchy obezity a dysregulovaných centrálnych a periférnych neurónov makrofágov. Eur J Immunol. 2018 8. novembra.

Haim Y, Blüher M, Konrad D, Goldstein N, Klöting N, Harman-Boehm I, Kirshtein B, Ginsberg D, Tarnovscki T, Gepner Y, Shai I., Rudich A.. ASK1 (MAP3K5) je transkripčne upregulovaný E2F1 v tukovom tkanive pri obezite, čím molekulárne definuje ľudský dys-metabolický obézny fenotyp. Mole metab. 2017; 6: 725-36.

Bechor S, Nachmias D, Elia N, Haim Y, Vatarescu M, Leikin-Frenkel A, Gericke M, Tarnovsky T, Las G, Rudich A.. Médiá upravené v tukovom tkanive podporujú biogenézu lipidových kvapôčok makrofágov interferenciou s autofagickým tokom. Biochim Biophys Acta. 2017; 1862: 1001-12.

Pecht T, Haim Y, Bashan N, Shapiro H, Harman-Boehm I, Kirshtein B, Clement K, Shai I., Rudich A.. Podtriedy cirkulujúcich krvných monocytov a makrofágy tukového tkaniva s obsahom tukov v ľudskej obezite. PLoS One. 2016; 11: e0159350.

Slutsky N, Vatarescu M, Haim Y, Goldstein N, Kirshtein B, Harman-Boehm I, Gepner Y, Shai I, Bashan N, Blüher M, Rudich A.. Znížený adiponektín zvyšoval autofágiu tukového tkaniva s adipocytovou endokrinnou dysfunkciou pri obezite. Int J Obes (Lond). 2016; 40: 912-20.

Haim Y, Blüher M, Slutsky N, Goldstein N, Klöting N, Harman-Boehm I, Kirshstein B, Ginsberg D, Gericke M, Guiu Jurado E, Kovsan J, Tarnovscki T, Kachko L, Bashan N, Gepner Y, Shai I., Rudich A.. Zvýšená expresia génu pre autofágiu v tukovom tkanive človeka: Potenciálna funkcia E2F1 nezávislá od bunkového cyklu. Autofágia. 2015; 11: 2074-88.

Stienstra R, Haim Y, Riahi Y, Netea M, Rudich A., Leibowitz G. Autofágia v tukovom tkanive a beta bunkách: dôsledky pre obezitu a cukrovku. Diabetológia. 2014; 57: 1505-16.

Haim Y, Tarnovscki T, Bashari D, Rudich A.. Protokol chromatínovej imunoprecipitácie (ChIP) na použitie v celom ľudskom tukovom tkanive. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013; 305: E1172-7.

Pecht T, Gutman-Tirosh A, Bashan N, Rudich A.. Podtriedy leukocytov v periperálnej krvi ako potenciálne biomarkery subfenotypov zápalu tukového tkaniva a obezity u ľudí. Obes Rev. 2014; 15: 322-37.

Rudich A., Klip A. Umiestnenie Rac1 na cestu absorpcie glukózy. Cukrovka. 2013; 62: 1831-2.

Tirosh A, Golan R, Harman-Boehm I, Henkin Y, Schwarzfuchs D, Rudich A, Kovsan J, Fiedler G, Blüher M, Stumvoll M, Thiery J, Stampfer M, Shai I. Funkcia obličiek sledujúca tri odlišné stravovacie stratégie pri chudnutí počas 2 rokov randomizovaného kontrolovaného skúšania. Diabetes Care. 2013; 36: 2225-32.

Wolak T, Sion-Vardi N, Novack V, Greenberg G, Szendro G, Tarnovscki T, Nov O, Shelef I, Paran E., Rudich A.. N-terminálny osteopontín sa skôr ako proteín plnej dĺžky alebo C-terminálny fragment spája so zápalom karotických plakov u hypertonikov. Am J Hypertenzia. 2013; 26: 326-33.

Nov O, Shapiro H, Ovadia H, Tarnovscki T, Dvir I, Shemesh E, Kovsan J, Shelef I, Carmi Y, Voronov E, Apte RN, Lewis E, Haim Y, Konrad D, Bashan N, Rudich A.. Úloha IL-1β pri zápale tukového tkaniva, expandovateľnosti a presluchu tukov a pečene pri obezite. PLoS One. 2013; 8: e53626.

Shapiro H, Pecht T, Shaco-Levy R, Harman-Boehm I, Kirshtein B, Kuperman Y, Chen A, Blüher M, Shai I., Rudich A.. Bunky penového tukového tkaniva sú prítomné v ľudskej obezite. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98: 1173-81.

Golan R, Shelef I., Rudich A., Gepner Y, Shemesh E, Chassidim Y, Harman-Boehm I, Henkin Y, Schwarzfuchs D, Ben Avraham S, Witkow S, Tangi-Rosental O, Liberty IF, Sarusi B, Stampfer MJ, Shai I. Abdominálny povrchový podkožný tuk - a predpokladaný zreteľný ochranný tukový depot pri cukrovke 2. typu. Diabetes Care. 2012; 35: 640-7.

Bloomer M, Rudich A., Klöting N, Golan R, Henkin Y, Rubin E, Schwarzfuchs D, Gepner Y, Stampfer M, Fiedler M, Thiery J, Stumvoll M, Shai I. Dva vzorce dynamiky adipokínu a ďalšie biomarkery v dlhodobej intervencii pri chudnutí. Diabetes Care. 2012; 35: 342-9.

Klionsky DJ, Abdalla FC, Abeliovich H, [. ], Rudich A., [. ], Zuckerbraun B. Pokyny pre použitie a interpretáciu testov na sledovanie autofágie. Autofágia. 2012; 8: 445-544.

Maixner N, Kovsan J, Harman-Boehm I, Blüher M, Bashan N, Rudich A.. Autofágia tukového tkaniva. Fakty o obezite. 2012; 5: 710-21.

Kovsan J, Bluher M, Tarnovscki T, Kloting N, Kirshtein B, Madar L, Shai I, Golan R, Harman-Boehm I, Schon MR, Greenberg AS, Elazar Z, Bashan N, Rudich A.. Zmenená autofágia v ľudských tukových tkanivách pri obezite. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: E268-77.

Ovadia H, Haim Y, Nov O, Almog O, Kovsan J, Bashan N, Benhar M, Rudich A.. Zvýšený obsah adipocytov S-nitrosylácie sa zameriava na antipolyolytický účinok inzulínu: význam pre dysfunkciu tukového tkaniva pri obezite. J Biol Chem. 2011; 286: 30433-43.

Kovsan J, Bashan N, Greenberg AS, Rudich A.. Potenciálna úloha autofágie pri modulácii lipidového metabolizmu. Am J Physiol (Endocrinol Metab). 2010; 298: E1-E7.

Nov O, Kohl A, Lewis EC, Bashan N, Dvir I, Ben-Shlomo S, Fishman S, Wueest S, Konrad D, Rudich A.. Interleukín-1β môže sprostredkovať inzulínovú rezistenciu v bunkách pochádzajúcich z pečene ako odpoveď na zápal adipocytov. Endokrinológia. 2010; 151: 4247-56.

Bluher M, Bashan N, Shai I, Harman-Boehm I, Tarnovscki T, Avinaoch E, Stumvoll M, Dietrich A, Kloting N, Rudich A.. Aktivovaná signálna dráha stresu Ask1-MKK4-p38MAPK/JNK v tkanive ľudského omentálneho tuku môže spájať infiltráciu makrofágov s citlivosťou na inzulín celého tela. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 2507-15.

Harman-Boehm I, Bluher M, Redel H, Sion-Vardy N, Ovadia S, Avinoach E, Shai I, Kloting N, Stumvoll M, Bashan N, Rudich A.. Infiltrácia makrofágov do omentálneho verzus podkožného tuku v rôznych populáciách: vplyv regionálnej adipozity a komorbidít obezity. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 2240-7.

Bashan N, Dorfman K, Tarnovscki T, Harman-Boehm I, Liberty IF, Bluher M, Ovadia S, Maymon-Zilberstein T, Potashnik R, Stumvoll M, Avinoac h E,Rudich A.. Mitogénom aktivované proteínkinázy, inhibičná kappaB kináza a inzulínová signalizácia v ľudskom omentálnom versus subkutánnom tukovom tkanive pri obezite. Endokrinológia. 2007; 148: 2955-62.