CHOCHP: Nielen pľúcna choroba

Klemmer, Andreas; Vogelmeier, Claus Franz

Pacienti s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) predstavujú nehomogénny kolektív. V zásade môže adekvátna liečba komorbidít pozitívne ovplyvniť priebeh a prognózu postihnutých.

CHOCHP je jednou z veľmi častých chronických chorôb s rastúcou prevalenciou. Dlhodobé vystavenie účinkom inhalačných noxe (v priemyselných krajinách najmä tabakovému dymu) vedie k zápalovej reakcii dýchacích ciest, ktorá vedie k obštrukčnej poruche ventilácie, ktorá nie je úplne reverzibilná. Zároveň sa zvyčajne vyvíja emfyzém. Môže dôjsť k zlyhaniu dýchania s hypoxiou alebo s hyperkapniou. V posledných rokoch sa ukázalo, že priebeh ochorenia je veľmi variabilný a že pacienti s CHOCHP predstavujú veľmi nehomogénnu skupinu pacientov.

V neposlednom rade množstvo chorôb, ktoré sú príliš často spojené s CHOCHP, do veľkej miery určuje priebeh a prognózu ochorenia. Komorbidity zvyšujú úmrtnosť pacientov s CHOCHP a tiež vedú k zvýšenej miere hospitalizácií (1, 2). Toto vedie k príslušnému zvýšeniu nákladov na ošetrenie (3).

Veľká observačná štúdia (2) s 1 644 pacientmi s CHOCHP a s priemernou dobou pozorovania 51 mesiacov identifikovala 79 komorbidít. Počas následného pozorovania zomrelo 671 pacientov (približne 40 percent). Príčinu smrti bolo možné určiť u 551 pacientov (82 percent): 49 percent zomrelo na následky respiračných chorôb, 42 percent na iné ako respiračné ochorenie.

V súhrne sa 15 zo sledovaných komorbidít vyskytlo významne častejšie v skupine zosnulých pacientov. Pojem „komorbidóm“ vznikol v publikácii prvýkrát.

Index COTE (CO-morbidity TEst) bol vyvinutý na základe výsledkov štúdie. V kombinácii s už stanoveným indexom BODE (4) bola úmrtnosť na CHOCHP-
Vážte si pacienta.

Vanfleteren a kol. (5) skúmali prítomnosť 13 relevantných komorbidít u celkovo 213 pacientov s CHOCHP. Takmer u všetkých (97,7%) sa zistila najmenej jedna relevantná komorbidita.

Ak bolo niekoľko komorbidít, vzniklo päť rôznych skupín alebo zhlukov. Pacienti s CHOCHP s:

niekoľko komorbidít (n = 67)
kardiovaskulárne choroby (n = 49)
Kachexia (n = 44)
metabolické choroby (n = 33)
duševné choroby (n = 20), ako sú úzkostné poruchy a depresia. Vyskytla sa tiež zvýšená miera srdcových infarktov.

Etiológia komorbidít

Etiológia komorbidít u pacientov s CHOCHP je veľmi zložitá a zatiaľ iba čiastočne pochopená. Dá sa len s určitosťou povedať, že ide o multifaktoriálnu udalosť. Nasledujúce body by mohli vysvetliť vysokú prevalenciu iných chorôb u pacientov s CHOCHP:

Cytokíny najmä nemajú nezanedbateľnú úlohu pri vzniku mnohých chorôb (ako je úbytok svalovej hmoty, úbytok hmotnosti, osteoporóza, diabetes mellitus typu II a anémia) (13–18). Je kontroverzné, či zápal primárne pochádza z pľúc a potom vedie k systémovým následkom, alebo či sa na CHOCHP dá pozerať primárne ako na generalizované zápalové ochorenie, ktoré okrem iného vedie aj k pľúcnym prejavom (19, 20).

Keby sa dalo považovať CHOCHP za primárne generalizované zápalové ochorenie, znamenalo by to, že terapeutické zameranie v budúcnosti už nebude iba na pľúca, ale na generalizovaný zápal. Od tohto bodu začína inhibítor PDE4 roflumilast, jeden z novších liekov na liečbu CHOCHP.

Hypoxia/hyperkapnia: U mnohých pacientov s CHOCHP sa v priebehu choroby vyvinie respiračná nedostatočnosť, ktorá vedie k hypoxii s hyperkapniou alebo bez nej. Najmä chronické nedostatočné zásobovanie orgánmi môže prispieť k rozvoju alebo progresii ďalších chorôb. Mohlo by sa tiež preukázať, že hypoxia podporuje uvoľňovanie zápalových cytokínov, ako je TNF-α, a preto môže mať vplyv aj na systémový zápal (21).

Terapie CHOCHP s vplyvom na komorbiditu

Kortikosteroidy: Inhalačné steroidy patria medzi lieky prvej voľby pri ťažkej a veľmi ťažkej CHOCHP s častými exacerbáciami; mali by sa používať iba v kombinácii s dlhodobo pôsobiacim bronchodilatátorom. Za týchto podmienok vedú k zlepšeniu pľúcnych funkcií, kvality života a zníženiu frekvencie exacerbácií (22). Na druhej strane je použitie inhalovateľných steroidov spojené so zvýšenou mierou zápalu pľúc. (23). Niektoré pozorovacie štúdie naznačujú, že použitie inhalovaných steroidov u pacientov s CHOCHP môže viesť k významnému zníženiu systémového zápalu (24).

Liečba systémovými steroidmi je pri CHOCHP povolená iba ako krátkodobá liečba v kontexte exacerbácie; Dlhodobá liečba vedie k zvýšenému výskytu nežiaducich účinkov a má tiež negatívny vplyv na mnoho komorbidít. Na základe aktuálnej štúdie odporúča iniciatíva GOLD päťdennú liečbu stredne ťažkých až ťažkých exacerbácií.

Bronchodilatátory: Ako inhalačné bronchodilatátory sa na liečbu CHOCHP používajú mimetiká beta-2 a anticholinergiká. Obe skupiny liekov znižujú dýchavičnosť, zlepšujú kvalitu života, zvyšujú odolnosť (25, 26) a znižujú mieru exacerbácií: ich vplyv na systémový zápal je však nejasný (27, 28).

Inhibítor PDE4: Roflumilast je jediný v súčasnosti dostupný inhibítor PDE4, ktorý je schválený na liečbu CHOCHP. To významne znižuje frekvenciu exacerbácie (29). Medzi významné vedľajšie účinky patria hnačky, nevoľnosť, bolesti brucha a chudnutie. Pretože roflumilast má systémový spôsob účinku, možno očakávať tiež pozitívne účinky na niektoré komorbidity. Je možné preukázať, že u pacientov s diabetes mellitus typu II mala liečba roflumilastom za následok významné zníženie hodnoty HbA1c (30). Ďalšie štúdie na zvieracom modeli preukázali, že inhibícia fosfodiesterázy 4 môže mať pravdepodobne aj pozitívne účinky na komorbiditu, ako je osteoporóza a svalová atrofia (31).

Teofylín: Metylxantín teofylín sa po celé desaťročia používa na liečbu obštrukčných ochorení dýchacích ciest. Jeho mechanizmus účinku je zložitý; okrem nešpecifickej inhibície fosfodiesteráz a antagonizmu adenozínového receptora sa diskutuje aj o centrálnej respiračnej stimulácii. Pôsobí bronchospazmolyticky a protizápalovo. Ukázalo sa, že teofylín môže znižovať neutrofilný zápal pľúc (32); úzky terapeutický rozsah a veľa relevantných vedľajších účinkov však degradovalo teofylín na terapeutické činidlo CHOCHP 2. až 3. voľby. Zatiaľ nie je známe, či má teofylín pozitívny vplyv na komorbiditu CHOCHP.

Zníženie objemu pľúc: U pacientov s nehomogénnym pľúcnym emfyzémom vedie nadmerné nafúknutie emfyzémových častí pľúc k stlačeniu menej nadmerne nafúknutých pľúcnych oblastí. Odstránenie týchto prefúknutých častí môže viesť k zlepšenému vetraniu menej prefúknutých častí a k úsporám práce s dýchaním. Cooper a kol. (33) dokázali, že vybraní pacienti môžu mať z tejto terapie úžitok. Okrem chirurgického zákroku sú teraz k dispozícii aj intervenčné zákroky (napríklad endoskopická implantácia chlopní alebo cievok, použitie polymerizačnej peny alebo postupy tepelnej ablácie).

Je však potrebné poznamenať, že iba niekoľko pacientov s CHOCHP má nárok na zníženie objemu pľúc bez ohľadu na to, či je chirurgické alebo intervenčné; stále existuje množstvo relevantných komplikácií. Ukázalo sa však tiež, že pre pacientov je prospešný nielen dýchací systém, ale aj BMI, metabolická situácia (34), miera osteoporózy, odolnosť, kvalita života a miera dlhodobého prežitia (35).

Terapie komorbidít ovplyvňujúcich CHOCHP

Statíny: HMG-CoA reduktáza sa používa na liečbu mnohých chorôb, ako je dyslipoproteinémia a ochorenia artériosklerotického typu (CHD, PAOD). Okrem toho sa ukázalo, že statíny majú množstvo ďalších antioxidačných, protizápalových a imunomodulačných účinkov (36). V pokusoch na zvieratách sa zistilo, že statíny znižujú vývoj emfyzému vyvolaného cigaretovým dymom (37). Je preto opodstatnené predpokladať, že statíny môžu mať pozitívny vplyv aj na CHOCHP a ich komorbiditu. Potom, čo séria observačných štúdií naznačila, že liečba statínmi u pacientov s CHOCHP znížila mieru exacerbácie (38 - 41), nemohlo sa to potvrdiť vo veľkej randomizovanej, prospektívnej, placebom kontrolovanej štúdii (STATCOPE) (42 ).

Statíny môžu mať pozitívny vplyv na komorbiditu s CHOCHP, ako je cukrovka, osteoporóza a rakovina pľúc (43). Pretože však statíny majú aj príslušné vedľajšie účinky, najmä na kostrové svalstvo, je potrebné odradiť od nekritického používania statínov u pacientov s CHOCHP vzhľadom na súčasné údaje.

Beta blokátory: Neselektívne aj selektívne beta blokátory sú nevyhnutnou možnosťou liečby kardiovaskulárnych chorôb (hypertenzia, ICHS, zlyhanie srdca). Sú však kontraindikované u pacientov s obštrukčnými ochoreniami dýchacích ciest, ako je bronchiálna astma, pretože môžu vyvolať bronchospazmus.

Dlhodobo sa diskutovalo o tom, či je možné použiť betablokátory u pacientov s CHOCHP so srdcovými komorbiditami. Taktiež nebolo jasné, akú úlohu zohráva selektivita betablokátorov. Zatiaľ nič nenasvedčuje tomu, že by liečba betablokátormi mohla byť pre pacientov s CHOCHP škodlivá; Nedávna štúdia dokonca dokázala, že pacienti s CHOCHP, ktorí boli liečení betablokátorom na zlyhanie srdca, mali z tejto liečby zjavný prospech, bez ohľadu na selektivitu použitého betablokátora (44).

Inhibítory ACE/antagonisty angiotenzínu II: Inhibítory ACE alebo antagonisty angiotenzínu II sú dôležitými terapeutickými látkami v terapii podľa doterajšieho stavu techniky. Hypertenzia, ICHS a zlyhanie srdca sa používajú aj u pacientov s diabetickou nefropatiou. U pacientov s CHOCHP existujú dôkazy, že ACE inhibítory alebo antagonisti angiotenzínu II znižujú mieru exacerbácie a úmrtnosť (38). Môže to byť spôsobené tým, že angiotenzín II má protizápalové účinky a že inhibícia tohto enzýmu môže mať pozitívny vplyv aj na CHOCHP (45). Aby bolo možné urobiť všeobecné odporúčanie na liečbu pacientov s CHOCHP inhibítormi ACE alebo antagonistami angiotenzínu II, je situácia s údajmi v súčasnosti stále príliš malá; sú potrebné ďalšie štúdie.

Inhibítory agregácie krvných doštičiek: Inhibítory agregácie krvných doštičiek, ako je kyselina acetylsalicylová (ASA) alebo klopidogrel alebo prasugrel, sa používajú pri mnohých aterosklerotických komorbiditách, ako sú CHD alebo PAOD, najmä po implantácii stentu. V posledných rokoch početné štúdie preukázali niektoré pozitívne účinky ASA na výskyt rôznych druhov rakoviny (46).

Bolo by preto zrejmé skúmať účinky ASA na CHOCHP, najmä preto, že ASA ako inhibítor cyklooxygenázy-1 má tiež určitý protizápalový účinok. Je zaujímavé, že údaje o tomto sú zriedkavé. Štúdia Harrisona a kol. (47) dokázali, že trombocytóza v súvislosti s exacerbáciou CHOCHP súvisí so zvýšenou úmrtnosťou v nemocnici aj s jednoročnou úmrtnosťou. U pacientov liečených kyselinou acetylsalicylovou alebo klopidogrelom došlo k významnému zníženiu jednoročnej úmrtnosti, ale
Môže sa preukázať intrahospitálna úmrtnosť. Je však potrebné povedať, že iba 157 z 1 343 pacientov, ktorí sa zúčastnili tejto kohortnej štúdie, malo relevantnú trombocytózu.

PPAR agonisty: Peroxisome Proliferator Activated Receptors (PPARs) sú skupina intracelulárnych receptorov, ktoré pôsobia ako transkripčné faktory a riadia reguláciu množstva génov; hrajú dôležitú úlohu pri niektorých komorbiditách CHOCHP, ako je kachexia a svalová atrofia (48). Podieľajú sa tiež na regulácii systémových zápalových procesov. Lieky, ktoré pôsobia ako agonisty PPAR, sú fibráty a tiazolindinóny (napríklad rosiglitazón).

V súčasnosti neexistujú žiadne štúdie skúmajúce účinky agonistov PPAR u pacientov s CHOCHP; jedného dňa v budúcnosti by však tieto lieky mohli byť zaujímavými kandidátmi na inhalatívnu liečbu.

Zhrnutie a výhľad

U pacientov s CHOCHP sú komorbidity relevantnými faktormi, ktoré významne znižujú kvalitu života pacienta a prognózu ochorenia a môžu tiež viesť k významnému zvýšeniu nákladov na liečbu.
Pacienti s CHOCHP by mali byť pravidelne a dôkladne kontrolovaní na prítomnosť komorbidít.
So všetkými známymi komorbiditami by sa malo zaobchádzať podľa pokynov.
Spojenia, ktoré vedú k rozvoju komorbidít, sú veľmi zložité a chápané iba čiastočne.
Systémový zápal, ktorý je možné zistiť u niektorých pacientov s CHOCHP, môže významne prispieť k rozvoju alebo progresii komorbidít a ponúka možné terapeutické prístupy. Preto má zmysel, že budúce formy terapie začínajú týmto bodom.
Možnými cieľmi budúcej systémovej protizápalovej liečby by mohla byť inhibícia NF-kB alebo p38-MAPK. Oba proteíny hrajú zásadnú úlohu v systémových zápalových procesoch; Možné inhibítory sú v súčasnosti vo vývoji alebo sú predmetom klinických skúšok pre rad chorôb (49 - 51). ▄

DR. med. Andreas Klemmer,

Prof. Dr. med. Claus Franz Vogelmeier

Klinika vnútorného lekárstva so zameraním na pneumológiu, Fakultná nemocnica GieЯen a Marburg, pobočka v Marburgu, člen Nemeckého centra pre výskum pľúc (DZL)

Konflikt záujmov: Vyhlásenie o konflikte záujmov musí
Redakčný termín nebol k dispozícii.