Hodgkinov lymfóm

Hodgkinov lymfóm je zhubné nádorové ochorenie lymfatického tkaniva, ktoré sa vyskytuje väčšinou u mladých dospelých a v dnešnej dobe ho možno v mnohých prípadoch vyliečiť alebo priviesť k dlhodobej remisii.

Hodgkinov lymfóm: prehľad

Hodgkinova choroba, Hodgkinov lymfóm (HL), predtým: lymfogranulomatóza alebo lymfogranuloma, angl. Hodgkinova choroba (HD)

definícia

Hodgkinov lymfóm je primárny malígny novotvar lymfoidného tkaniva, ktorý začínal klonom B-buniek. Patohistologicky sa vyznačuje veľkými mononukleárnymi Hodgkinovými bunkami a viacjadrovými Reed-Sternbergovými bunkami, čím sa líši od nehodgkinských lymfómov. Bunky Reed-Sternberg sú neoplastické obrovské bunky, ktoré majú najmenej dve veľké výrazné jadierka, ktorým vďačia za meno „očné bunky sovy“. Hodgkinove bunky a Reed-Sternbergove bunky sa v odbornej literatúre často označujú skratkou HRS. Ďalšou charakteristikou Hodgkinovho lymfómu je, že skutočné rakovinové bunky predstavujú menšinu v nádorovom tkanive. Sú obklopené reaktívnym zápalovým tkanivom, ktoré obsahuje lymfocyty, eozinofily, neutrofily, histiocyty a plazmatické bunky.

Klinicky sa Hodgkinov lymfóm vyznačuje skutočnosťou, že opuch postihnutých lymfatických uzlín je nebolestivý. Výnimkou je bolesť pri alkohole, pri ktorej pacient postihnutý alkoholom bolí postihnuté lymfatické uzliny. Alkoholické bolesti sú zriedkavé, ale považujú sa za patognomické pre Hodgkinov lymfóm. Hodgkinov lymfóm môže tiež spôsobiť príznaky horúčky, svrbenia, potenia a chudnutia, ktoré sú zhrnuté pod pojmom príznaky B.

Názov Hodgkinov lymfóm pochádza od britského lekára a patológa Sira Thomasa Hodgkina, ktorý ho prvýkrát opísal v roku 1832 rokov.

Histologické podtypy

Na základe histologického obrazu možno rozlíšiť nasledujúce štyri podtypy Hodgkinovho lymfómu:

nodulárny sklerotizujúci typ (65% prípadov)
Zmiešaný typ (25% prípadov)
klasický Hodgkinov lymfóm bohatý na lymfocyty (4% prípadov)
Klasický Hodgkinov lymfóm s niekoľkými lymfocytmi (1% prípadov)

Epidemiológia

Hodgkinov lymfóm je zodpovedný za asi 0,5% prípadov rakoviny v západnom svete. U mladých ľudí vo veku od 15 do 29 rokov predstavuje Hodgkinov lymfóm viac ako 10% všetkých druhov rakoviny. V Nemecku sa každý rok rozvinie Hodgkinov lymfóm okolo 160 detí a dospievajúcich. Zatiaľ čo prevalencia je nízka u ľudí stredného veku, u starých ľudí (75-84 rokov) sa opäť zvyšuje.

Ženy a muži v mladom veku sú postihnutí asi rovnako často. Vo vyššom veku je prevalencia vyššia u mužov ako u žien. V roku 2014 bolo v Nemecku diagnostikovaných odhadom 1 030 žien a 1 340 mužov Hodgkinov lymfóm. Úmrtnosť na 100 000 ľudí za rok je 0,3 u žien a 0,5 u mužov.

príčiny

Príčiny Hodgkinovho lymfómu nie sú jasné. Boli však popísané súvislosti medzi nasledujúcimi faktormi a vývojom Hodgkinovho lymfómu:

dedičná predispozícia
Ziskové zamestnanie v spracovaní dreva
Liečba fenytoínom
Radiačné alebo chemoterapia
Infekcie, napr. B. s vírusom Epstein-Barr, Mycobacterium tuberculosis, herpes vírus typu 6, vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV)
Imunosupresia, napr. B. po transplantácii
Vrodená imunodeficiencia, napríklad syndróm Louisa Barra (Ataxia teleangiectatica), Klinefelterov syndróm, Chédiak-Higashiho syndróm, Wiskott-Aldrichov syndróm
Autoimunitné choroby, napr. B. reumatoidná artritída, celiakia, Sjogrenov syndróm, systémový lupus erythematosus (SLE)

Patogenéza

Hodgkinov lymfóm vzniká v dôsledku klonálnej premeny B buniek na patognomonické bunky Reed-Sternberg (bunky sovieho oka) a Hodgkinove bunky. Príčina nie je známa. V priebehu ochorenia sa v mnohých prípadoch vyvíja pomaly progresívna porucha imunity sprostredkovanej T-bunkami, vďaka ktorej je pacient náchylný na bežné bakteriálne a atypické plesňové, vírusové a protozoálne infekcie. Okrem toho je u pokročilého Hodgkinovho lymfómu inhibovaná humorálna imunita. Pomerne zriedkavé úmrtia na Hodgkinov lymfóm sú väčšinou spôsobené nepriamo sepsou.

Príznaky

Hrubý, kaučukový, nebolestivý opuch lymfatických uzlín je zvyčajne prvým príznakom Hodgkinovho lymfómu. V 60-70% prípadov ide o cervikálnu lymfadenopatiu. U niektorých pacientov postihnutá lymfatická uzlina bolí, keď pijú alkohol. Aj keď je táto alkoholová bolesť zriedkavá, je patognomická pre Hodgkinov lymfóm.

Pacienti s Hodgkinovým lymfómom často trpia príznakmi B (sprievodnými príznakmi):

nevysvetliteľná horúčka (> 38 ° C) často prerušovaná
masívne nočné potenie
nežiaduce chudnutie až kachexia
svrbenie
Pokles výkonu
neskôr: náchylnosť na infekciu

Hodgkinov lymfóm sa zvyčajne neobmedzuje na jednu lymfatickú uzlinu a môžu byť ovplyvnené aj vnútorné lymfatické uzliny. Sekundárne môže byť ovplyvnená slezina (splenomegália), kostná dreň a pečeň (hepatomegália).

Pri veľkých nádorových masách sa môžu v dôsledku zvýšeného tlaku a hmotnosti v postihnutých oblastiach vyskytnúť nasledujúce príznaky:

intrahepatálna alebo extrahepatálna obštrukcia žlčníka s ikterom
lymfatická obštrukcia v panve alebo slabinách s edémom nohy
tracheobroncheálna kompresia s dýchavičnosťou
Infiltrácia pľúcneho tkaniva s tvorbou pľúcnych kavern alebo abscesov
Ochrnutie v dôsledku stlačenia miechy epidurálnym postihnutím
Hornerov syndróm a obrna hlasiviek, keď sú cervikálny sympatický a rekurentný nerv stlačené zväčšenými lymfatickými uzlinami.
Stlačenie nervových koreňov môže spôsobiť bolesť nervov.

Diagnóza

Existuje podozrenie na Hodgkinov lymfóm, ak dôjde k bezbolestnému opuchu lymfatických uzlín v súvislosti s vyššie opísanými symptómami B, a to najmä v prípade bolesti spôsobenej alkoholom, ktorá je tiež opísaná vyššie a považuje sa za patognomickú pre Hodgkinov lymfóm.

Ak existuje podozrenie na Hodgkinov lymfóm, musí sa z postihnutej lymfatickej uzliny odobrať biopsia a vyšetriť pathistologicky. Pretože príznaky B nie sú vždy prítomné, je potrebné vykonať patohistologické vyšetrenie pre každý opuch lymfatických uzlín nejasnej príčiny, ktorý pretrváva viac ako štyri týždne alebo vykazuje progresiu. Toto sa používa na objasnenie, či ide o Hodgkinov lymfóm alebo iné ochorenie.

Ďalšie vyšetrovania

Ak histológia potvrdila podozrenie na Hodgkinov lymfóm, musí sa pri ďalších vyšetreniach vykonať rozsah, štádium a špecifické rizikové faktory súvisiace s liečbou (pozri nižšie). treba objasniť. Ďalšie vyšetrovania zahŕňajú:

Fyzikálne vyšetrenie

Pri všeobecnom fyzickom vyšetrení, ktoré zahŕňa starostlivé vyšetrenie periférnych lymfatických uzlín a brucha (najmä oblastí pečene a sleziny), by sa mali zdokumentovať všetky klinicky podozrivé miesta.

laboratórium

Nasledujúce hodnoty musia byť stanovené v laboratóriu

Sedimentačná rýchlosť (ESR)
Krvný obraz s diferenciálnym rozdelením
Klinická chémia (gama-GT, GOT, GPT, bilirubín, kreatinín, kyselina močová)
Alkalická fosfatáza (AP)
Laktátdehydrogenáza (LDH)
Skríningový test na protilátky proti HIV1/2, hepatitída B (anti-HBs, anti-HBc), hepatitída C (anti-HCV)
u žien: test ß-HCG

Rentgén hrude

Produkcia obrazov v dvoch rovinách (p.a. a laterálna) na objasnenie mediastinálneho postihnutia a terapeuticky relevantného rizikového faktora „veľkého mediastinálneho nádoru“ (pozri nižšie).

Počítačová tomografia

Počítačová tomografia (CT) krku, hrudníka a brucha s kontrastnou látkou na vyhľadanie podozrivých cervikálnych, axilárnych, hrudných a brušných lymfatických uzlín. Kontrastné CT krku, hrudníka a brucha je možné vykonať ako súčasť celotelovej pozitrónovej emisnej tomografie v spojení s počítačovou tomografiou (PET/CT) ako vyšetrením. PET/CT sa používa na počiatočné stanovenie štádia a ako metóda na stratifikáciu liečby v zmysle „zvyšovania dávky“. V prípade PET vyšetrenia však zákonné zdravotné poistenie nezaručuje krytie nákladov. Ak ste alergický na kontrastné látky, môžete ako alternatívu k CT vykonať zobrazovanie pomocou magnetickej rezonancie (MRI).

Cytológia a histológia

Diagnóza Hodgkinovho lymfómu by mala byť založená na histologickom vyšetrení celej lymfatickej uzliny alebo biopsii iného primárne postihnutého orgánu. Cytologické vyšetrenie biopsie jemnou ihlou nie je dostatočné. Odporúča sa posúdenie referenčným patológom.

Sonografia, MRI, konvenčné röntgenové lúče

Ak sú nálezy z CT a PET/CT nepresvedčivé, možno na potvrdenie použiť sonografiu, MRI a konvenčné röntgenové lúče (napr. Na posúdenie stability v prípade postihnutia kostí) alebo biopsie.

Klasifikácia Hodgkinovho lymfómu

Vedci z University of Michigan v meste Ann Arbor vyvinuli v roku 1971 klasifikáciu Hodgkinovho lymfómu (a tiež non-Hodgkinovho lymfómu) do stupňov, ktorá sa dodnes používa pod názvom Ann Arbor classification.

Klasifikácia Ann Arbor

Fáza 1: Zapojenie oblasti lymfatických uzlín (oblasť LK) extralymfatickej oblasti (lokálne postihnutie mimo lymfatický systém).
Fáza 2: Zapojenie na rovnakej strane bránice dvoma alebo viacerými oblasťami LN alebo lokálne obmedzenými extralymfatickými oblasťami.
Fáza 3: Zasiahnutie dvoch alebo viacerých oblastí lymfatických uzlín alebo extralymfatických orgánov na oboch stranách bránice.
Fáza 4: Difúzne alebo diseminované postihnutie jedného alebo viacerých extralymfatických orgánov s postihnutím alebo bez postihnutia lymfatického tkaniva.
Dodatok A: Žiadne príznaky B.
Dodatok B: Typické príznaky B.

Rozdelenie do rizikových skupín

Pre adekvátne terapeutické rozhodnutie vhodné pre dané štádium sa odporúča rozdeliť pacientov do rizikových skupín na základe klasifikácie Ann Arbor, berúc do úvahy nasledujúce rizikové faktory:

Veľký mediastinálny nádor> jedna tretina priečneho priemeru hrudníka na röntgenových snímkach alebo CT snímkach.
Extranodálne postihnutie: šírenie nádoru za lymfatické tkanivo (lymfatické uzliny, slezina, týmus, Waldeyerov krúžok v krku, príloha Peyerove plaky).
Rýchlosť sedimentácie ≥ 50 mm/h bez príznakov B a ≥ 30 mm/hs príznakmi B.
Zapojenie troch alebo viacerých oblastí lymfatických uzlín.

rizikové skupiny

Riziková skupina (1) v počiatočných štádiách: pridanie A alebo B do fázy 1 a 2. alebo A štádium bez rizika.
Riziková skupina (2) stredné (stredné) stupne: stupeň 1 A alebo B, stupeň 2 A s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi, stupeň 2 B, ak sú rizikové faktory vysoké ESR a/alebo ≥ 3 oblasti lymfatických uzlín.
Riziková skupina (3) pokročilé štádiá: stupeň 2 B, ak sú prítomné rizikové faktory E a/alebo veľký nádor mediastína, stupeň 3 A alebo B, stupeň 4 A alebo B.

Diagnostika pred terapiou

Z dôvodu možných závažných vedľajších účinkov a/alebo dlhodobých následkov by sa malo základné ošetrenie pacienta objasniť nasledujúcimi vyšetreniami:

Zdravie srdca: elektrokardiogram, echokardiogram
Funkcia pľúc
Funkcia štítnej žľazy (TSH = hormón stimulujúci štítnu žľazu)
Gonadálna funkcia

Pretože sa u hlavne mladých ľudí v reprodukčnom veku, ktorí ešte neukončili plánované rodičovstvo, rozvinie Hodgkinov lymfóm a terapie môžu znížiť plodnosť alebo spôsobiť neplodnosť, mali by byť pacienti informovaní o opatreniach na ochranu plodnosti.

terapia

Adekvátna liečba pacienta s Hodgkinovým lymfómom si vyžaduje úzku spoluprácu lekárov z rôznych odborov, ako sú hematoonkológovia, patológovia, psycho-onkológovia, rádiológovia, nukleárna medicína a radiační terapeuti, a pri následnej starostlivosti rodinný lekár. Ak sa vyskytnú komplikácie alebo dlhodobé účinky spojené s liečbou, musia byť do liečby pacienta zapojení ďalší odborníci. Z dôvodu tejto komplexnej liečby sú nevyhnutné štandardizované postupy a postupy zabezpečujúce kvalitu.

Nemecká hodgkinská študijná skupina (GHSG [nemecká hodgkinská študijná skupina]) dokázala, že účasť v klinickej štúdii zvyšuje prežitie bez progresie. Preto by mal byť každý pacient s Hodgkinovým lymfómom vyšetrený, či sa môže zúčastniť na klinickom skúšaní.

Terapeutické rozhodnutie by malo byť urobené na základe príslušnosti pacienta k jednému z troch rizikových stupňov (pozri vyššie).

Liečba v počiatočnom štádiu

Kombinovaná chemo-radiačná terapia sa odporúča ako primárna liečba pre Hodgkinov lymfóm v počiatočnom štádiu. Izolovaná rádioterapia sa neodporúča. Výnimkou sú pacienti s NLPHL (Hodgkinov lymfóm s prevládajúcim účinkom na nodulárne lymfocyty) v štádiu IA bez rizikových faktorov. Mali by sa liečiť iba rádioterapiou.

Chemoterapiou podľa voľby je schéma ABVD:

A = adriamycín (doxorubicín)
B = bleomycín
V = vinblastín
D = DTIC (dakarbazín)

Schéma ABVD by sa mala uskutočniť v dvoch cykloch. Po ukončení chemoterapie by sa mala vykonať radiačná terapia.

Terapia v medzistupni

Liečba voľby u pacientov s počiatočnou diagnózou Hodgkinovho lymfómu v prechodnom štádiu je kombinovaná terapia pozostávajúca z niekoľkých (celkovo štyroch) cyklov polychemoterapie s následnou lokálnou radiačnou terapiou. Pacienti vo veku> 60 rokov by mali byť, pokiaľ je to možné, liečení 2 cyklami eskalovaného BEACOPP, po ktorých nasledovali 2 cykly ABVD. Ak to nie je možné, pacienti dostanú 4 cykly ABVD. Stupeň BEACOPP sa skladá z nasledujúcich aktívnych zložiek:

Konsolidácia radiačnej terapie by sa mala vykonať po chemoterapii.

Terapia v pokročilom štádiu

Pokročilý Hodgkinov lymfóm sa zvyčajne lieči polychemoterapiou, po ktorej nasleduje radiačná terapia. U dospelých vo veku 60 rokov, u Hodgkinovho lymfómu spojeného s HIV a NLPHL) a je možné ich upraviť v závislosti od úspešnosti liečby.

Relapsová terapia

Relapsová terapia zvyčajne spočíva vo vysokodávkovej chemoterapii s autológnou transplantáciou kmeňových buniek. Predpokladom tohto terapeutického prístupu je však úspešná záchranná chemoterapia. Záchranná terapia sa považuje za úspešnú, ak bolo zabitých> 50% malígnych buniek, t. J. Bola dosiahnutá čiastočná remisia. Záchranná terapia pozostáva z: B. zo štyroch blokov chemoterapie (s ifosfamidom, gemcitabínom, prednizolónom, vinorelbínom [IGEV]), ktoré sa podávajú bezprostredne pred vysokými dávkami. Záchrannú terapiu je možné vykonať aj s brentuximabom/vedotínom alebo v prípade neodpovedania s inou anti-PD1 protilátkou (pembrolizumab, nivolumab).

Podporná terapia

Podporná liečba závisí od použitého liečebného režimu a očakávaných vedľajších účinkov. Preventívna antibióza sa stupňuje iba pri liečbe BEACOPP/odporúča sa liečba vysokými dávkami. To platí aj pre profylaktické použitie faktora stimulujúceho kolónie granulocytov (G-CSF). Okrem toho by sa v prípade potreby mala vykonať antieméza a liečba polyneuropatie súvisiacej s liekmi alebo orálnej mukozitídy.

predpoveď

Prognóza Hodgkinovho lymfómu závisí od štádia ochorenia. Podtyp bohatý na lymfocyty má najpriaznivejšiu prognózu, najhorší zlý lymfocyt. V súčasnosti je možné dosiahnuť úplnú remisiu u 95% pacientov a z dlhodobého hľadiska je možné vyliečiť asi 90% pacientov. Relatívne päťročné prežitie v rokoch 2013 - 2014 bolo 85% u žien a 84% u mužov, desaťročné prežitie u žien bolo 81% a u mužov 78%.

profylaxia

Pretože príčiny Hodgkinovho lymfómu nie sú známe, neexistuje žiadna špecifická profylaxia.

Rady

V súčasných pokynoch (2019) existuje silná zhoda v tom, že do koncepcie terapie by mali byť integrované psycho-onkologické liečebné opatrenia. Každému pacientovi s Hodgkinovým lymfómom by sa mala ponúknuť možnosť psycho-onkologického rozhovoru pohotovo a lokálne.

Na zistenie recidív v počiatočnom štádiu sa odporúča dôsledná následná starostlivosť prvý raz po liečbe (každé tri mesiace v prvom roku a každých šesť mesiacov v druhom až štvrtom roku). Od piateho roku po liečbe by pacienti mali chodiť na kontrolné vyšetrenie raz ročne.