Myelodysplastický syndróm (MDS)

Pojem myelodysplastický syndróm (MDS) pokrýva heterogénnu skupinu klonálnych porúch krvotvorby neznámej príčiny. Asi z tretiny chorôb sa vyvinie leukémia. Pacienti môžu mať klinické prejavy anémie, trombocytopénie a/alebo neutropénie.

Myelodysplastický syndróm (MDS): Prehľad

MDS, myelodysplázia, predtým tiež: plazivá leukémia alebo pre-leukémia

definícia

Pojem myelodysplastický syndróm (MDS) zahŕňa heterogénnu skupinu klonálnych hematopoetických porúch neznámej príčiny, ktoré sa často vyskytujú v starnúcej populácii. Všetky formy ochorenia sú charakterizované jednou alebo viacerými cytopéniami v periférnej krvi. Bunky kostnej drene majú aberantnú morfológiu a dozrievanie (dysmyelopoézu), čo vedie k neúčinnej produkcii červených a bielych krviniek a krvných doštičiek.

Myelodysplastické syndrómy (MDS) sú klonálne ochorenia hematopoetických kmeňových buniek, ktoré sa vyznačujú dyspláziou buniek krvi a kostnej drene s hematopoetickou nedostatočnosťou a zvýšeným rizikom vzniku akútnej myeloidnej leukémie. Hlavným nálezom je zvyčajne anémia, často tiež bi- alebo pancytopénia.

Kostná dreň je často normo- alebo hypercelulárna, hypocelulárna v asi 10% prípadov. Znaky dysplázie v jednom alebo viacerých radoch buniek sú diagnosticky dôležité. Najmenej 10% buniek v rade musí mať jasné príznaky dysplázie, aby mohla byť stanovená diagnóza MDS.

Pacienti s MDS môžu mať klinické prejavy anémie, trombocytopénie a/alebo neutropénie. U niektorých pacientov je MDS indolentné ochorenie, u iných pacientov sa vyvinú významné cytopénie. Výsledné komplikácie (napr. Krvácanie a infekcia) sú zodpovedné za takmer celú úmrtnosť spojenú s MDS. Asi 30% chorôb s MDS je agresívnych a prechádza do akútnej formy leukémie.

V súčasnej klasifikácii WHO z roku 2016 sa skupina zmiešaných myelodysplastických-myeloproliferatívnych novotvarov líši od čistého MDS.

Epidemiológia

S incidenciou približne 4 - 5/100 000 obyvateľov ročne patria MDS k najbežnejším malígnym hematologickým ochoreniam. Od 70 rokov sa výskyt zvyšuje na> 30/100 000 obyvateľov. Stredný vek nástupu je asi 75 rokov. Iba 10% pacientov je mladších ako 50 rokov. Ženy sú postihnuté o niečo menej ako muži.

príčiny

Etiológia MDS je známa iba v 15% prípadov. Nasledujúce individuálne faktory, samostatne alebo v kombinácii, by mali podporovať rozvoj MDS:

Radiačné a/alebo chemoterapia (10%); Najmä liečba alkylačnými látkami v kombinácii s radiačnou terapiou (napr. Pri lymfóme) je spojená s rizikom výskytu MDS ako sekundárneho novotvaru (sekundárny MDS).
Dlhodobé pracovné vystavenie látkam obsahujúcim benzén alebo iné organické rozpúšťadlá
vysoké úrovne rádioaktívneho žiarenia
Dedičná predispozícia sa pozoruje u 30% pediatrických prípadov.

Patogenéza

Zdá sa, že postupná akumulácia genómového poškodenia, ako sú chromozomálne aberácie, bodové mutácie DNA a epigenetické zmeny v krvotvorných kmeňových bunkách, hrá v patogenéze MDS kauzálnu úlohu. Predpokladá sa, že to vedie k výberu malígnych kmeňových buniek, ktoré čoraz viac klonálne kolonizujú kostnú dreň so svojimi progenitorovými bunkami a vytláčajú zdravú krvotvorbu. To sa nakoniec prejaví neúčinnou krvotvorbou v kostnej dreni so zodpovedajúcimi cytopéniami v periférnej krvi, a to aj napriek hypercelulárnej kostnej dreni.

V poslednom desaťročí okrem mnohých chromozomálnych zmien, hlavne bodových mutácií v génoch zostrihového aparátu (napr. SF3B1, SRSF2, ZRSR2, U2AF1), regulátorov epigenetických modifikácií (napr. DNMT3A, TET2, ASXL1, IDH1/2, EZH2) ) a identifikované transkripčnými faktormi (napr. RUNX1, TP53, ETV6, NPM1, CEBPalpha, GATA2). Aspoň jednu z predtým známych rekurentných mutácií možno zistiť u približne 90% všetkých pacientov s MDS.

Počiatočné experimentálne práce z posledných rokov ukázali, že genetické poškodenie v oblasti samotnej strómy kostnej drene môže stačiť na produkciu fenotypu MDS.

Ďalšími patogenetickými aspektmi MDS sú narušená alebo zvýšená tendencia k apoptóze dozrievajúcich progenitorových buniek a imunomodulačné procesy.

Príznaky

Príznaky MDS závisia od postihnutých krviniek.

Nedostatok červených krviniek (anémia) sa prejavuje:

Obmedzenie kvality života a výkonu
Dýchavičnosť, najmä pri námahe, všeobecná fyzická slabosť, rýchly tlkot srdca a bolesti hlavy
Príznaky srdcovej alebo cerebrovaskulárnej nedostatočnosti alebo srdcových chorôb (môžu sa zhoršiť)
Vizuálne poruchy alebo stavy zámeny
Bledosť slizníc (hemoglobín [Hb] väčšinou pod 10 g/dl) a nechtového lôžka
Nešpecifické ťažkosti, ako je strata chuti do jedla a gastrointestinálne ťažkosti
Únava

Pri nedostatku leukocytov (leukopénia/neutropénia) sa vyskytujú opakujúce sa infekcie, najmä bronchiálneho systému.
Poruchy zrážania a krvácanie (zriedka) sú dôsledkom nedostatku krvných doštičiek a prejavujú sa:

Petechie
Krvácajúce ďasná
Hematómy po ľahkej traume
závažné krvácanie, napríklad gastrointestinálneho traktu, v oblasti dolných močových ciest, sietnice alebo centrálneho nervového systému (u 10% pacientov)

Diagnóza

Počiatočná diagnóza

Medzi zavedené metódy diagnostiky MSD patria

Boli vylúčené početné diferenciálne diagnózy
Krvný obraz
Diferenciálny krvný obraz
Vyšetrenie kostnej drene

V prípade neurčitej diagnózy, najmä idiopatických cytopénií neurčeného významu (ICUS) alebo idiopatickej dysplázie neznámeho významu (IDUS) s normálnym karyotypom, je potrebné vykonať analýzu somatických mutácií a Môže byť užitočná prietoková cytometrická analýza buniek kostnej drene. Získané mutácie, najmä v génoch zapojených do epigenetickej regulácie a remodelácie chromatínu (TET2, DNMT3A, ASXL1, IDH1/2, EZH2), v zostrihu pre-mRNA (SF3B1, SRSF2, U2AF1), v transkripcii (TP53, RUNX1, (II) (III)) a podieľajú sa na signálnej transdukcii (napr. NRAS, CBL) sa vyskytujú u väčšiny chorôb MDS a môžu preukázať klonálne ochorenie.

WHO vyvinula nasledujúci klasifikačný systém (2016) pre rôzne formy MDS na základe klinických znakov, nálezov v periférnej krvi a kostnej dreni a cytogenetických analýz:

Klasifikácia FAB rozlišuje päť podtypov MDS:

Žiaruvzdorná anémia (RA)
Ring Sideroblast Refractory Anemia (RARS)
Žiaruvzdorná anémia s nadmerným výskytom blastov (RAEB)
Žiaruvzdorná anémia s nadmerným výskytom blastov v transformácii (RAEB-T)
Chronická myelomonocytová leukémia (CMML)

riadenie procesu

Okrem pravidelného krvného obrazu sa odporúča ďalšie vyšetrenie kostnej drene, ak existuje podozrenie na progresiu alebo pred plánovanou liečbou. Pravidelné (ročné) vykonávanie vyšetrenia kostnej drene (zvyčajne iba s aspiráciou kostnej drene) sa v súčasnosti využíva s výhodou včasného odhalenia napr. B. klonálny vývoj, ale aj s nevýhodou (nízkej) záťaže pre pacienta diskutované kontroverzne. Nálezy kostnej drene sa pravidelne kontrolujú v rámci klinických štúdií a v centrách MDS.

Kritériá odpovede na liečbu MDS vychádzajú z odporúčaní medzinárodnej pracovnej skupiny, ktorá definuje dva typy odpovedí:

Reakcie na liečbu zameranú na zmenu priebehu ochorenia (hlavne alogénna transplantácia kmeňových buniek, intenzívna chemoterapia):
o úplná remisia
o čiastočná remisia
o stabilná choroba
o progresia ochorenia
Zlepšenie cytopénie („hematologické zlepšenie“) v jednej, dvoch alebo troch líniách (reakcie erytroidov, krvných doštičiek a neutrofilov), ale bez zjavného účinku na progresiu ochorenia

terapia

Väčšinou pokročilý vek a časté komorbidity pacientov na jednej strane, ako aj terapeutická toxicita a často neuspokojivá miera odpovede konvenčných terapeutických prístupov na druhej strane, predstavuje pre manažment pacientov s MDS komplexnú výzvu. Možnosti terapie by mali byť vždy individuálne prispôsobené pacientovi s cieľom zisku kvalita života a život. Liečebný postup alogénnej transplantácie kmeňových buniek je iba praktickou možnosťou liečby pre menšinu pacientov u pacientov starších ako 70 rokov.

Podľa terapeutických odporúčaní špecializovaných spoločností majú byť terapeutické stratégie pre pacientov s MDS založené na stratifikácii rizika (pozri časť „Prognóza“). Základom liečby je podporná terapia, najmä pri podávaní erytropoetínu, erytrocytových koncentrátov a v prípade potreby chelácie železa, ako aj vakcinácia proti pneumokokom. Pre pacientov s pokročilým MDS, ktorí nie sú vhodní na alogénnu transplantáciu kmeňových buniek, je azacitidín účinnou a tolerovateľnou terapiou, ktorú je možné vykonávať ambulantne.

Terapia pre pacientov s nízkym rizikom

V závislosti od veku a komorbidít je pre mnohých pacientov s MDS spočiatku postačujúca stratégia „sledovania a čakania“ kvôli cytopénii nízkeho stupňa. U významnej časti pacientov je však anémia najbežnejšou indikáciou na začiatku liečby.

Terapia pre vysoko rizikových pacientov

V zásade existuje indikácia pre terapiu zameranú na predĺženie životnosti. U všetkých pacientov s vysoko rizikovým MDS by sa mala najskôr zvážiť možnosť transplantácie alogénnych kmeňových buniek. Liečba azacitidínom môže byť k dispozícii pacientom, ktorí nie sú vhodní pre tento postup. V prípade progresie a bez odpovede po štyroch až šiestich cykloch by mali byť pacienti, pokiaľ je to možné, zahrnutí do prebiehajúcich klinických štúdií (pozri časť „Poznámky“).

Intenzívna chemoterapia: individuálne rozhodnutie zohľadňujúce pomer rizika a prínosu
Epigenetická terapia: Azacitidín a decitabín sú dve hypometylačné látky, ktoré sa v súčasnosti používajú na liečbu MDS. Azacitidín a decitabín môžu znížiť hypermetyláciu a vyvolať opätovnú expresiu najdôležitejších supresorových génov. Decitabín môže dosiahnuť remisiu u pacientov, ktorí už nereagujú na liečbu azacitidínom. Kombinácia so zavedenými inhibítormi BCL2 je ďalšou možnosťou na úspešnú liečbu pacientov po zlyhaní demetylačnej látky. Z tohto dôvodu je nevyhnutné zahrnutie do klinickej štúdie.
Neintenzívna chemoterapia: Nízka dávka cytarabínu (20 mg/m 2/deň 1. - 14. deň) alebo nízka dávka melfalánu (2 mg/d) môžu byť v jednotlivých prípadoch po vyčerpaní ďalších možností rozumnou alternatívou.
Alogénna transplantácia kmeňových buniek: Alogénna transplantácia kmeňových buniek je v súčasnosti jediným potenciálne liečebným postupom pri liečbe MDS, v praxi to však nie je možné pre väčšinu starších komorbidných pacientov.

Liečba akútnej myeloidnej leukémie

Podľa pokynov pre akútnu myeloidnú leukémiu.

predpoveď

Prognóza závisí od typu MDS, veku, pohlavia a komorbidít pacienta, cytogenetických nálezov, percentuálneho zastúpenia dreňových výbojov, počtu krvných buniek, potreby transfúzie a liečby. Niektorí pacienti vyžadujú minimálnu podpornú liečbu a pozorovanie, iní vyžadujú intenzívnejšiu liečbu.
Čas prežitia sa pohybuje od niekoľkých týždňov do rokov. Medián celkového prežitia je medzi 15 až 30 mesiacmi, riziko progresie do akútnej myeloidnej leukémie po 5 rokoch je 25% až 35%.

Prognostické skóre (WPSS) prispôsobené WHO je nástrojom na odhadovanie prognózy. Toto skóre zohľadňuje klasifikáciu choroby podľa WHO, karyotyp a potrebu transfúzie v čase počiatočnej diagnózy a je zvlášť vhodný na predpovedanie rizika rozvoja leukémie. Pomocou validovaných prognostických skóre IPSS (International Prognostic Scoring System) a IPSS-R (International Prognostic Scoring System-Revised) sú pacienti zaradení do rôznych rizikových skupín s príslušnou pravdepodobnosťou prežitia. Rozhodujúcimi parametrami sú vplyv cytopénií, chromozomálne zmeny a obsah blastov kostnej drene.

Okrem zohľadnenia veku, celkového stavu a očakávaní pacienta má skóre rizika rozhodujúci vplyv na plánovanie terapie.

profylaxia

Pretože spojenie medzi patogénnymi noxami a chorobou nebolo dokázané, neexistujú pre MDS žiadne preventívne opatrenia.

V súčasnosti sa intenzívne diskutuje o časovom priebehu výskytu molekulárnych zmien, ktoré určujú ochorenie (napr. Mutácie v génoch, ktoré významne korelujú s výskytom MDS a v niektorých prípadoch majú prognostický význam) bez konkrétneho vplyvu na možné charakteristiky včasnej detekcie.

Rady

MDS u detí

MDS je u detí veľmi zriedkavý. Na stránke www.kinderkrebsinfo.de poskytujú odborníci podrobné informácie o klinickom obraze, možných príčinách a príznakoch, ako aj o priebehu ochorenia, diagnostike, liečbe a prognóze [3].

Terapeutické štúdie

V Nemecku boli doteraz na liečbu určitých pacientov s MSD schválené iba azacitidín a deferasirox. Pretože pri liečbe MDS existuje iba niekoľko zavedených liekov, potenciálne účinné látky sú pacientom k dispozícii iba v rámci klinických štúdií.