Vplyv predoperačnej nízkokalorickej diéty na funkciu obličiek po operácii srdca u vysokorizikových pacientov

1 Z Centra pre vnútorné lekárstvo na Kolínskej univerzite Klinika a poliklinika pre vnútorné lekárstvo II Nefrológia a všeobecné vnútorné lekárstvo Riaditeľ: univerzitný profesor Dr. med. Th. Benzing Vplyv predoperačnej nízkokalorickej diéty na funkciu obličiek po operácii srdca u vysokorizikových pacientov Inauguračná dizertačná práca na získanie doktorátu na Vysokej lekárskej fakulte Univerzity v Kolíne nad Rýnom, ktorú predniesla Annika Reppenhorst zo spoločnosti Greven, doktorát urobila 14. januára 2019.

vplyv

2 Vytlačené so súhlasom Lekárskej fakulty Kolínskej univerzity 2019

4 Klinickú štúdiu, na ktorej je táto práca založená, uskutočnil Privatdozent Dr. Volker Burst a Dr. Navrhla Franziska Grundmann. Štúdiu som sprevádzal pri plánovaní aj implementácii až po jej dokončenie. Zúčastnil som sa jednak na nábore kolektívu pacientov prostredníctvom kontroly údajov zo srdcového centra, jednak na predbežnom vyšetrení. Predoperačné prípravy, ako aj testy tela, krvi a moču som robil spočiatku s podporou pani Cornelie Böhmeovej a neskôr samostatne. Po operácii pacientov v srdcovom centre fakultnej nemocnice v Kolíne som nezávisle vzal moč a krv. Vzorky boli potom preskúmané v Ústave pre klinickú chémiu na univerzitnej klinike v Kolíne nad Rýnom a namerané hodnoty boli zhromaždené v zbierke údajov mnou v spolupráci s pani Corneliou Böhme a pánom Lennartom Hülswittom. Údaje som spracoval a vyhodnotil v spolupráci s pani Ingrid Beckerovou z Ústavu pre lekársku štatistiku a bioinformatiku Fakultnej nemocnice v Kolíne nad Rýnom v štatistike SPSS. Podieľal som sa tiež na príprave rukopisu na vydanie. 3

5 Poďakovanie Ďakujem univerzitnému profesorovi Dr. Thomasom Benzingom, že mi bolo umožnené písať dizertačnú prácu z klinickej štúdie z jeho kliniky. Špeciálne poďakovanie patrí spoločnosti Privatdozent Dr. Volker Burst, ktorý ma vždy podporoval nielen v súvislosti s mojím doktorátom. Ďalej by som sa chcel poďakovať Dr. Franziska Grundmann za dobrú podporu počas doktorátu. Chcel by som poďakovať svojmu spolužiakovi, pánovi Lennartovi Hülswittovi, za trvale dobrú spoluprácu a podporu počas lekárskeho aj doktorandského štúdia. Na záver by som chcel vysloviť veľké poďakovanie svojim rodinám a priateľom, najmä mojej matke Marion Reppenhorstovej, ktorá mi v prvom rade umožnila profesionálnu kariéru. 4

6 Obsah Zoznam skratiek Úvod Akútne poškodenie obličiek Rizikové faktory a následky AKI AKI po operácii srdca Patogenéza AKI Diagnóza AKI Lipokalín spojený s neutrofilovou želatinázou (moč NGAL) Aktuálna štúdia preventívnych prístupov Realizovateľnosť obmedzenia kalórií ako preventívny zásah u ľudí Ciele Metodika klinické vyšetrenie Priebeh štúdie Stanovenie počtu prípadov Kritériá začlenenia a vylúčenia Vzorec na pitie použitej potravy Postup vyšetrenia Návšteva Navštívte Predoperačné merania Navštívte Pooperačné merania Navštívte Správa a hodnotenie údajov Výsledky ITT populácia

7 4.1.1 Charakteristiky populácie štúdie Analýza hmotnosti Dodržiavanie diéty Sérový kreatinín pred a po diéte Primárny cieľ Sekundárne cieľové ukazovatele Priebeh kreatinínu v sére Výskyt AKI Moč NGAL Analýzy podskupín Analýza podľa pohlavia Obézni pacienti Analýza podľa protokolu Analýza hmotnosti Populácia PP Primárne a sekundárne ukazovatele výsledku Diskusia Diskusia k výsledkom Obmedzenia Zhrnutie Bibliografia Predbežné zverejnenie výsledkov Príloha Zoznam obrázkov Zoznam tabuliek Životopis

8 Zoznam skratiek AKI ATP BMI CABG CG CK COPD CRP DG DGE EF GFR HLM IDDM IABP Akútne poškodenie obličiek Adenozíntrifosfátový index telesnej hmotnosti Obtok koronárnych artérií Kontrolná skupina Kreatínkináza Chronická obštrukčná choroba pľúc C-reaktívny proteín Diétna skupina Nemecká spoločnosť pre výživu závislú na výžive Inzulínový glomerulát Diabetes mellitus Intraaortálna balónová pumpa IGF-1 Rasty podobné inzulínu Faktor 1 IPC ITT Kcal KDIGO LDH ns NSE NT-proBNP NYHA PAL pavk Ischemický predpoklad predpokladaného zámeru liečiť kilogramy Obličkové choroby Zlepšovanie globálnych výsledkov Laktátdehydrogenázové hormóny - terminálna - koncová - enoláza natriuretický peptid New York Heart Association úroveň fyzickej aktivity Periférne arteriálne ochorenie 7

9 PP TropT moč NGAL WMA podľa protokolu Troponín T neutrofilná želatináza spojená s lipocalínom v moči Svetová lekárska asociácia 8

14 Obrázok 1: Patogenéza AKI (4) 1. V predrenálnej počiatočnej fáze vedie zníženie prietoku krvi obličkami k zníženiu prívodu kyslíka a k prerenálnej akumulácii dusíka. Obličkové tkanivo je poškodené, ale funkcia je udržiavaná vaskulárnymi a bunkovými adaptačnými procesmi. 2. Ischémia vedie v počiatočnej fáze k oxidačnému stresu v tele. Metabolická situácia, v ktorej sú reaktívne kyslíkaté zlúčeniny prítomné nad fyziologickú hladinu, sa označuje ako oxidačný stres. To aktivuje bunky kostnej drene, endotelové bunky a bunky renálneho epitelu. Nastáva prozápalová situácia. 3. Vo fáze predlžovania indukujú spustené ischemické a zápalové procesy apoptózu a nekroptózu v kortikomedulárnom spojení obličky. 4. V poškodených oblastiach sa potom začnú procesy opravy (fáza údržby). 5. Tieto procesy pokračujú v nasledujúcej fáze opravy. Normálny bunkový cyklus sa obnoví a obnoví sa funkcia a polarita buniek. Vo výsledku sa rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) opäť zvyšuje a funkcia obličiek sa vráti do normálu. 13

15 1.5 Diagnóza AKI Štandardná diagnóza v súčasnosti zahŕňa meranie sérového kreatinínu a moču (pozri 1.1). Sérový kreatinín je vhodný marker na indikáciu funkcie obličiek. Zvýšenie je však viditeľné iba vtedy, keď došlo k progresii straty funkcie obličiek a GFR je obmedzená najmenej o 50% (pozri obrázok 2). (30, 41, 42) Pretože marker ukazuje funkciu a nie poškodenie obličiek, nie je možné rozlišovať medzi pre-renálnym a intrarenálnym zlyhaním obličiek. (38) Hladina kreatinínu navyše závisí od veku, pohlavia, telesnej hmotnosti, svalovej hmoty, stavu výživy a stavu tekutín. (15) Obrázok 2: Včasná diagnostika AKI pomocou NGAL (5) Včasná diagnostika preto nie je možná pomocou sérového kreatinínu. Už pred prejavom AKI bola v tele prítomnosť určitých biomarkerov, ako je lipokalín asociovaný s neutrofilnými želatinázami 14

23 Sérový kreatinín> 1,1 mg/dl u mužov alebo sérový kreatinín> 0,9 mg/dl u žien Diabetes mellitus Periférne arteriálne okluzívne ochorenie (pavk) Srdcové zlyhanie pri NYHA III-IV alebo EF 50% kombinovaný bypass koronárnych artérií (CABG) s operáciou chlopne Reoperácia pri Zn CABG alebo Z.n. Prevádzka ventilu Vek pacienta> 70 rokov Stenóza hlavného trupu ľavej koronárnej artérie> 70% Chronická obštrukčná choroba pľúc (CHOCHP) Kritériá vylúčenia boli nasledujúce: 1. Terminálne zlyhanie obličiek (požiadavka na dialýzu) 2. Stav po transplantácii obličky 3. Telesná hmotnosť 35 kg/m² alebo telesná hmotnosť> 120 kg 6. Strava 14. Tehotenstvo alebo dojčenie 15. Účasť na iných intervenčných štúdiách, ktoré zahŕňajú použitie skúšaného lieku 16. Nedostatok bezpečných antikoncepčných opatrení alebo zlyhanie menopauzy (u žien) 22

Telefonicky bolo kontaktovaných 30 287 potenciálnych účastníkov štúdie, ktorí sa chystali podstúpiť operáciu srdca a ktorí mali zvýšené riziko pooperačného poškodenia obličiek. 194 z nich odmietlo účasť. Ostatných 84 pacientov bolo pozvaných do študijného centra a vyšetrení. Jeden pacient bol vylúčený ako nevhodný, ďalší účasť odmietol. Zvyšných 82 pacientov bolo potom randomizovaných do 2 ramien štúdie, z ktorých každé malo 41 pacientov. Nakoniec bolo do analýzy zahrnutých 36 pacientov v skupine s diétou: jeden pacient odvolal svoj súhlas a 5 pacientov nemohlo postupovať podľa protokolu z dôvodu preloženia harmonogramu operácie. Z kontrolnej skupiny boli zahrnuté iba údaje o 40 pacientoch, pretože operácia bola vopred zrušená. Obrázok 3: Návrh štúdie 29

35 Obrázok 4: Sérový kreatinín pred a po diéte CG: Kontrolná skupina DG: Diétna skupina Primárny cieľový ukazovateľ Primárny cieľový ukazovateľ, zvýšenie sérového kreatinínu v mg/dl 24 hodín po nástupe ischémie, bol 0,00 (-0,15- 0,16) mg/dl a v kontrolnej skupine 0,03 (-0,06-0,17) mg/dl. (p = 0,39) Obrázok 5: Kreatinín v sére v deň 0 pred operáciou a 24 hodín po operácii CG: Kontrolná skupina DG: Diétna skupina 24 hodín po začiatku ischemickej periódy, stredná hodnota kontrolnej skupiny je 1,1 (0,7 - 3,1) mg/dl nie je významne vyššia ako medián 34

36 Hodnota skupiny diét s 1,2 (0,9-1,5) mg/dl. Pri pohľade na priemerné hodnoty skupín došlo k miernemu zvýšeniu na 1,2 mg/dl v kontrolnej skupine a 1,3 mg/dl v skupine s diétou. Sekundárne cieľové ukazovatele Priebeh kreatinínu v sére Sekundárnym cieľovým ukazovateľom bola zmena kreatinínu počas prvých 48 hodín po začiatku ischemickej periódy vyhodnotené: Obrázok 6: Priebeh kreatinínu v sére 2 1,8 Kreatinín v sére v mg/dl 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 Kontrolná skupina v strave 0, čas v h Z tohto pozorovania je zrejmé, že kreatinín v sére kontrolnej skupiny po 48 hodinách bol o 1,2 (0,9 - 1,6) mg/dl vyšší ako v skupine s diétou s 1,1 (0,9 - 1,5) mg/dl. Hladina kreatinínu v skupine s diétou už klesla medzi 24 a 48 hodinami po nástupe ischémie, zatiaľ čo hladina v kontrolnej skupine neustále stúpala. 35

37 Toto sa stáva obzvlášť zreteľným pri pohľade na zmenu kreatinínu po 24 a 48 hodinách a maximálnu zmenu v tomto celom období prvých 48 hodín vedľa seba: Obrázok 7: Zmena kreatinínu od dňa 0 pred operáciou do 24 hodín/48 hodín po operácii CG: kontrolná skupina p = 0, 03 DG: Skupina s diétou, deň 0, 24 hodín, deň, maximálne 48 hodín. V skupine s diétou je maximálna zmena hodnoty kreatinínu zrejmá už po 24 hodinách pri dávke 0,00 (-0,15-0,16) mg/dl, zatiaľ čo u kontrolnej skupiny došlo k najväčšej zmene dosiahnuté po 48 hodinách s 0,11 (-0,01-0,31) mg/dl. Po 48 hodinách je zmena významne väčšia (p = 0,03) ako v skupine s diétou. Ak však vezmeme do úvahy maximálny nárast kreatinínu (maximálny) počas celých prvých 48 hodín po operácii, nie sú tu žiadne významné rozdiely. Okrem toho bola maximálna hodnota kreatinínu v sére stanovená po operácii počas celého pobytu na lôžku. Pri hodnote 1,37 (1,08 - 1,70) mg/dl v kontrolnej skupine a 1,36 (1,05 - 1,89) mg/dl v skupine s diétou sú tiež uvedené porovnateľné hodnoty. Hodnoty kreatinínu pri prepustení sa signifikantne nelíšili s 1,0 (0,9-1,3) v skupine s diétou a 1,2 (1,0 1,5), zmena kreatinínu počas celých 36

39 Tabuľka 11: Pooperačné príhody (ns = nevýznamné) Kontrolná skupina Diétna skupina p Nemocničná úmrtnosť [n] 2 (5%) 2 (5,5%) ns Potreba renálnej náhrady [n] 0 (0%) 2 (5, 5%) ns dĺžka pobytu v nemocnici [d] ns moč NGAL Ako ďalšia cieľová premenná sa analyzovala hladina NGAL v moči v µg/l v moči osem hodín po ischémii: Obrázok 8: NGAL v deň 0 predoperačný a 8h pooperačný CG: Kontrolná skupina DG: Diétna skupina Tu diétna skupina vykazuje vyšší nárast o 31,7 (16,3-66,7) µg/l ako v kontrolnej skupine, v ktorej je hodnota NGAL v moči 20,6 (10,0- 45,8) µg/l zvýšené. Pri pohľade na priemerné hodnoty 44,6 µg/lv 38

40 kontrolných skupín a 94,3 µg/l v skupine s diétou mali jasnejšie výsledky. Výsledok s hodnotou p 0,099 však nie je štatisticky významný. 4.2 Analýzy podskupín V rámci jednotlivých analýz sa v rámci podskupín zvažovala aj zmena sérového kreatinínu v mg/dl počas prvých 48 hodín po začiatku ischemickej periódy. V populácii ITT na jednej strane analýza rozdelená podľa pohlavia a na druhej strane rozdelenie na pacientov s normálnou hmotnosťou a nadváhou, tj. S BMI nad 25, namiesto analýzy rozdelenej podľa pohlavia. Táto analýza podskupiny obsahuje údaje 29 mužov a 7 žien v skupine s diétou, ako aj 31 Muži a 9 žien v kontrolnej skupine. Táto analýza ukazuje, že vyššie uvedené zmeny kreatinínu v populácii ITT (porovnaj) sú zvlášť zrejmé u mužov: 39

41 Obrázok 9: Zmena kreatinínu od dňa 0 pred operáciou do 24 hodín/48 hodín po operácii u mužov CG: kontrolná skupina p = 0,0047 DG: skupina so stravou v deň 0 maximálne 24 hodín v deň 0 48. Hodnota p 0,0047 ukazuje významný rozdiel v Zmena kreatinínu po 48 hodinách. V skupine s diétou je zmena v tomto bode -0,1 (-0,2-0,1) mg/dl, zatiaľ čo u kontrolnej skupiny došlo k zvýšeniu o 0,1 (0,0-0,3) mg/dl. Potvrdzuje sa tu aj vyššie uvedený skorý nárast kreatinínu s rýchlym poklesom v stravovacej skupine. V kontrolnej skupine však maximálny nárast vyplýva z kontinuálneho nárastu počas celých 48 hodín. Ak sa účastníčky štúdie posudzujú osobitne, nemožno výsledky zosúladiť s výsledkami uvedenými vyššie: 40

42 Obrázok 10: Zmena kreatinínu od 0. dňa pred operáciou do 24h/48h pooperačne u žien CG: kontrolná skupina DG: diétna skupina deň 0 24h deň 0 maximálne 48h Je potrebné poznamenať, že táto podskupina s celkom 16 pacientmi je veľmi malá. Pacienti s nadváhou V ďalšej analýze podskupín Pacienti s normálnou hmotnosťou a nadváhou boli posudzovaní osobitne. Tu bolo hodnotených 22 pacientov s nadváhou a 14 pacientov s normálnou hmotnosťou v skupine s diétou a 30 pacientov s nadváhou a 10 pacientov s normálnou hmotnosťou v kontrolnej skupine. Aj tu je vidieť, že najmä pacienti s nadváhou vykazujú významné rozdiely v zmenách kreatinínu: 41

43 Obrázok 11: Zmena kreatinínu od dňa 0 pred operáciou do 24 hodín/48 hodín po operácii u pacientov s nadváhou CG: kontrolná skupina p = 0,0233 DG: skupina so stravou deň 0 24 hodín deň 0 48 hodín maximum Zmena kreatinínu za 48 hodín je tiež významne nižšia v skupine so stravou ako v kontrolnej skupine (p-hodnota 0,023). Pacienti s normálnou hmotnosťou ITT populácie tvorili iba 14 pacientov v skupine s diétou a desať pacientov v kontrolnej skupine. Tu nie sú žiadne významné rozdiely medzi skupinami: 42

44 Obrázok 12: Zmena kreatinínu od 0. dňa pred operáciou do 24h/48h pooperačne u pacientov s normálnou hmotnosťou CG: kontrolná skupina DG: diétna skupina deň 0 24h deň 0 48h maximum 4,3 Podľa protokolu Analýza Pomocou denníka bolo identifikovaných 13 pacientov v skupine s diétou a 11 pacientov v kontrolnej skupine ktoré spĺňali kritériá populácie PP. (porovnaj 3.3) Váhová analýza populácie PP Existujú jasné rozdiely, najmä pokiaľ ide o zmeny tela: 43

45 Tabuľka 12: Analýza hmotnosti PP populácia (ns = nevýznamná) Zmena v skupine s diétou Kontrolná skupina p Hmotnosť [kg] (Q1-Q3) -3,8 (-4,6-2,9) 0,8 (-0,1 -1.8) 46 Obrázok 13: Kreatinín v sére v deň 0 pred operáciou a 24 hodín po operácii (populácia PP) CG: kontrolná skupina DG: skupina stravy Na druhej strane tu vývoj moču NGAL vykazuje významný rozdiel. V kontrolnej skupine sa hodnota zvýšila z 10,0 (10,0-21,7) ug/l na 20,5 (12,1-39,3) ug/l osem hodín po ischémii. V skupine s diétou však došlo k zvýšeniu z 18,4 (12,0-32,2) µg/l na 60,4 (34,4-95,5) µg/l: 45

47 Obrázok 14: NGAL v deň 0 pred operáciou a 8 hodín po operácii (populácia PP) p = 0,008 Pri hodnote p 0,008 je tento výsledok štatisticky významný a zodpovedá analýze populácie ITT. Ak sa vezmú do úvahy vyššie uvedené podskupiny pre PP populáciu, už sa neobjavia významné rozdiely. 5 Diskusia Od 30. rokov 20. storočia je známe, že dlhodobá strava v zmysle obmedzenia kalórií bez podvýživy má vplyv na predĺženie života. V štúdiách na zvieratách sa to preukázalo okrem iného u ovocných múch, hlodavcov a primátov. (7, 13) Základné mechanizmy ešte nie sú úplne objasnené, predpokladá sa však, že hlavným mechanizmom je zvýšená odolnosť proti stresu. (12) 46