Postihnutie pľúc u dospelých pacientov s vrodenými metabolickými poruchami

Centre des Maladies Moléculaires

Center Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)

Avenue de Beaumont 29, 1011 Lausanne, Suisse

Súvisiace články pre „“

Zhrnutie

úvod

Vrodené chyby metabolizmu (IEM) sú spôsobené nedostatkom alebo abnormalitou enzýmu, ktorá môže viesť k akumulácii alebo nedostatku konkrétneho metabolického produktu v rôznych orgánoch. V súčasnosti existuje asi 500 známych chorôb u ľudí, ktoré sú predmetom metabolických porúch. S vývojom nových techník, ktoré umožňujú identifikáciu nových biochemických a molekulárnych anomálií, toto číslo stále rastie [1]. Vrodené metabolické choroby sú pri individuálnom pohľade zriedkavé; dohromady však postihujú 1 z 1 000 ľudí. [2]. Väčšina chorôb sa klinicky prejaví v detstve; neskoré formy a formy s dlhšou dobou prežitia sa však vyskytujú aj u dospelých všetkých vekových skupín. Aj keď veľké akademické centrá majú metabolických odborníkov so skúsenosťami s IEM, sú to obvykle praktickí lekári, s ktorými títo pacienti prichádzajú do styku [3].

Z patofyziologického hľadiska možno IEM zaradiť do nasledujúcich troch kategórií (tab. 1):

stôl 1

Charakteristika vrodených metabolických chorôb u dospelých s pľúcnymi prejavmi

1) Choroby postihujúce komplexné molekuly: Táto skupina sa týka bunkových organel a zahŕňa choroby, pri ktorých je narušená syntéza alebo rozklad komplexných molekúl. Do tejto skupiny patria všetky poruchy lyzozomálneho ukladania (LSD), peroxizomálne choroby a vrodené poruchy glykozylácie a syntézy cholesterolu.

2) Choroby postihujúce malé molekuly, ktoré vedú k intoxikácii: Do tejto skupiny patria vrodené poruchy intermediárneho metabolizmu (väčšina organickej acidúrie, poruchy cyklu močoviny, intolerancia cukrov a intoxikácia kovmi), ktoré vedú k akútnej alebo progresívnej intoxikácii akumuláciou toxických látok Vytvorte spojenia proximálne od metabolického bloku.

3) Choroby, ktoré primárne ovplyvňujú energetický metabolizmus: Do tejto skupiny patria IEM so symptómami, ktoré sú spôsobené hlavne nedostatkom energie, vrátane mitochondriálnych chorôb a porúch glykolýzy, metabolizmu glykogénu, metabolizmu kreatínu, oxidácie mastných kyselín a metabolizmu ketónov.

IEM sa zvyčajne neprejavuje primárne v pľúcach, ale v niektorých prípadoch môže dôjsť k významnému postihnutiu pľúc so zodpovedajúcimi závažnými respiračnými komplikáciami [4,5,6]. Postihnutie pľúc môže byť neskorým prejavom komplexnej multisystémovej choroby a niekedy môže byť jediným prejavom základnej IEM.

V tomto prehľadnom článku sa pozornosť zameriava na určité IEM s postihnutím pľúc u dospelých. Čitateľ získa prehľad diagnostiky, celkového manažmentu chorôb a špeciálnych terapií respiračných prejavov.

Choroby zahŕňajúce komplexné molekuly

Väčšina IEM s postihnutím pľúc patrí do skupiny chorôb, ktoré súvisia s narušením komplexných molekúl, konkrétne s chorobami ukladania lyzozómov. Lyzozómy sú potrebné na intracelulárny rozklad rôznych biologických molekúl, ako sú glykolipidy, oligosacharidy a glykoproteíny. Poruchy lyzozomálnych enzýmov vedú k akumulácii zodpovedajúcich substrátov v organelách a k progresívnej dysfunkcii postihnutého systému. Príznaky sa môžu líšiť v závislosti od miesta skladovania. Mnoho lyzozomálnych chorôb však má spoločné to, že sú spojené so zhrubnutím tvárových znakov, hepatosplenomegáliou, ochorením kostí a/alebo neurologickými poruchami. Medzi podskupiny LSD s pľúcnym postihnutím patria sfingolipidózy a mukopolysacharidózy (MPS).

Sfingolipidózy

Niemann-Pickova choroba typu A (NP-A) a typu B (NP-B) sú autozomálne recesívne dedičné choroby, ktoré sa vyznačujú nedostatkom aktivity kyslej sfingomyelinázy (ASM), lyzozomálneho enzýmu, ktorý je kódovaný génom SMPD1, je založený na [7]. NP-A je závažné neurodegeneratívne ochorenie v detskom veku, ktoré má zvyčajne za následok smrť počas prvých troch rokov života, zatiaľ čo NP-B sa vyznačuje neskorším nástupom a ľahšou manifestáciou ako NP-A. Pri použití NP-B dosiahne väčšina pacientov dospelosť. Primárnou zásobnou látkou v NP-B je sfingomyelín, dôležitá štruktúrna zložka buniek. Z klinického hľadiska by mal byť každý dospelý pacient so splenomegáliou a dyspnoe hodnotený na NP-B. Spektrum poškodenia sa pohybuje od asymptomatických priebehov až po ťažkú respiračnú insuficienciu, pri ktorej pacient vyžaduje stály prísun kyslíka [8,9,10]. Takmer všetci dospelí pacienti majú intersticiálne ochorenie pľúc. V starobe vedie progresívna pľúcna infiltrácia k vysokej chorobnosti a úmrtnosti [11].

Patofyziologicky vedie pľúcne ochorenie k akumulácii lipidmi nabitých makrofágov v alveolárnych priestoroch a septoch, bronchiálnych stenách a v pohrudnici. Výsledkom je, že objem pľúc je čoraz viac obmedzovaný a je narušená výmena plynov [12]. Difúzne retikulárne intersticiálne infiltráty sú viditeľné na röntgenových snímkach hrudníka a snímkach HR-CT (počítačová tomografia s vysokým rozlíšením). Lineárne hustoty a zakalenia mliečneho skla sa navzájom prekrývajú v nepravidelných intervaloch a vytvárajú vzor známy ako „bláznivá dlažba“ [13] (obr. 1). Väčšina postihnutých vykazuje progresívne poruchy výmeny plynov, aj keď rozsah rádiologických nálezov nemusí nutne korelovať s poškodením pľúcnych funkcií [14]. Histologické vyšetrenie typicky odhalí alveoly s vákuovo izolovanými penovými bunkami (makrofágy) (obr. 2), ktoré sa kvôli modrej farbe v škvrne May Giemsa [15,16] nazývajú „morské modré histiocyty“.

Obr

HR-CT (počítačová tomografia s vysokým rozlíšením) snímky hrudníka 51-ročného pacienta s Niemannovou-Pickovou chorobou typu B. V horných pľúcnych zónach je možné pozorovať jemné stlačenie alveolárnych septa (a). V strede (b) a dolných pľúcnych zón (c) existujú ploché matné sklenené zákaly s lokálne položenými zosilnenými priehradkami a malými oblasťami zapusteného parenchýmu, ktoré sa javia ako vzory „bláznivej dlažby“.

Obr

Histologický obraz penivých makrofágov u 51-ročného pacienta s Niemann-Pickovou chorobou typu B.

Diagnóza sa stanoví na základe zníženej aktivity ASM v izolovaných leukocytoch a/alebo kultivovaných fibroblastoch a identifikáciou mutácií spôsobujúcich ochorenie v géne SMPD1. Liečba NP-B je hlavne podporná. Pacientom so symptomatickým obmedzujúcim ochorením pľúc by sa v prípade potreby mala poskytnúť ventilačná pomoc. V individuálnych prípadoch so závažným ochorením pľúc sa osvedčila bronchoalveolárna laváž [17]. V súčasnosti sa skúma enzýmová substitučná liečba (ERT): Nedávno zahájená štúdia olipudázy alfa je randomizovaná, multicentrická štúdia fázy II/III, ktorá hodnotí účinnosť a bezpečnosť rekombinantného ľudského ASM u pacientov s NP-B. Fáza I, ktorá sa uskutočnila s piatimi pacientmi, priniesla povzbudivé výsledky, pretože po 26 týždňoch liečby bolo možné preukázať zlepšenie výmeny plynov a intersticiálnej choroby pľúc [18]. Preto sa odporúča dôkladné sledovanie pacientov s rutinnými HR-CT a testami pľúcnych funkcií, aby sa určili osoby, ktoré môžu mať prospech z podpornej starostlivosti, kým nebude k dispozícii ďalšia liečba.

Gaucherova choroba je autozomálne recesívne dedičné ochorenie spôsobené nedostatkom alebo zníženou aktivitou glukocerebrozidázy, lyzozomálneho enzýmu kódovaného génom GBA. Primárny metabolický defekt je založený na blokovaní lyzozomálneho rozkladu glukozylceramidov, ktorý vedie k akumulácii lipidmi nabitých makrofágov (tzv. Gaucherových buniek) v pečeni a slezine, ako aj v kostnej dreni, centrálnom nervovom systéme (CNS) a pľúcach [24].

HR-CT odhaľuje interlobulárne, septálne a intralobulárne intersticiálne zahustenie, nepravidelné pleurálne rozhrania a opacitu matného skla ako výraz postihnutia alveolárnych a intersticiálnych pľúc [29]. Histologicky obsahujú Gaucherove bunky v alveolách veľké množstvo cytoplazmy, ktorá vykazuje zvrásnenú štruktúru podobnú „pokrčenému hodvábnemu papieru“. Diagnóza je potvrdená preukázaním zníženej aktivity enzýmu glukocerebrozidáza v izolovaných leukocytoch a identifikáciou mutácií v géne GBA, ktoré spôsobujú ochorenie. Typické Gaucherove bunky sa môžu objaviť v biopsii kostnej drene. Ďalej je možné detegovať zvýšenie aktivity chitotriosidázového enzýmu. Toto je citlivý marker pre ukladanie makrofágov a používa sa na sledovanie postupu liečených pacientov.

Dostupné sú dva terapeutické prístupy: 1. ERT s rekombinantnou ľudskou glukocerebrozidázou alebo 2. terapia redukciou substrátu miglustatom. Pacienti s Gaucherovou chorobou typu 1 dobre reagujú na ERT [30] a vykazujú zlepšenie hepatosplenomegálie, hematologických parametrov a pohody [31]. Pľúcne prejavy však na ERT reagujú veľmi odlišne [30]. Schiffmann a kol. [32] uviedli, že kombinovaná terapia miglustatom a ERT môže mať pozitívne účinky, pretože zlepšuje funkciu pľúc.

Fabryho choroba je X-viazaný dedičný defekt lyzozomálneho enzýmu α-galaktozidázy A, ktorý vedie k progresívnej akumulácii neutrálnych glykosfingolipidov (GSL) v rôznych bunkách a tkanivách, hlavne v podocytoch, bunkách srdcového svalu a vaskulárnych bunkách (bunky hladkého svalstva a endotelové bunky) [1]. . Intracelulárne ukladanie GSL a vaskulárna remodelácia vedú k funkčným poruchám buniek a znižujú perfúziu orgánov s výslednou zápalovou reakciou, fibrózou a poškodením orgánov, ktoré v konečnom dôsledku vedú k predčasnej smrti [33].

Väčšina (hemizygotných) mužov s klasickou formou ochorenia (zvyšková aktivita enzýmu)