Antiemetická sprievodná terapia: Osvedčené a možnosti

Karthaus, Meinolf

Cieľom akejkoľvek sprievodnej antiemetickej liečby je úplná kontrola nevoľnosti a zvracania ako súčasť chemoterapie. Výskyt oneskorenej nevoľnosti je však stále ťažko kontrolovateľný.

Úplná kontrola nauzey a zvracania je možná pomocou liekov, ktoré sú dnes k dispozícii, dokonca aj pri vysoko emetogénnej chemoterapii u takmer 90% pacientov a významne prispieva k zlepšeniu kvality života pacientov s nádormi. Napriek lepšiemu pochopeniu patofyziológie nauzey a vracania vyvolaného chemoterapiou (CINV) trpí asi 60% pacientov na akútnu alebo oneskorenú CINV (4). Z hodnotení denníkov pacientov je zrejmé, že aj dnes patrí nevoľnosť a zvracanie k najstresujúcejším vedľajším účinkom chemoterapie (6–8).

Zatiaľ čo akútne zvracanie je dnes možné veľmi dobre zvládnuť aj pomocou vysoko emetogénnych liekov, oneskorenú nevoľnosť je stále ťažké zvládnuť (9, 10). Predĺžená nevoľnosť, ktorú pacient vníma ako významnú, sa vyskytuje v 30–40% cyklov chemoterapie (5).

Podľa odporúčaní Národnej komplexnej siete proti rakovine (NCCN) musí byť cieľom akejkoľvek antiemetickej liečby úplná prevencia CINV (12). Je tiež potrebné mať na pamäti, že nedostatočne kontrolovaná CINV môže zvýšiť náklady na liečbu opakovanými návštevami rodinného lekára, dehydratáciou, podvýživou alebo nevyhnutnou hospitalizáciou (15, 16). Pre správny výber preventívnych opatrení sú k dispozícii aj pokyny Americkej spoločnosti pre klinickú onkológiu (ASCO) a Medzinárodnej asociácie podpornej starostlivosti pri rakovine (MASCC).

Emetogénny potenciál chemoterapeutických látok je rozdelený do niekoľkých úrovní. Rozlišuje sa medzi vysoko emetogénnymi (CINV> 90%), strednými (CINV 30–90%) a nízko alebo nízkoemetogénnymi látkami. V prípade kombinácie cytotoxických liekov sa emetogénny potenciál liečby hodnotí podľa najsilnejšej jednotlivej emetogénnej látky (tabuľka 1).

Pri akútnom zvracaní sa maximálna intenzita zvracania dosiahne do 24 hodín, zvyčajne však už jednu až dve hodiny po začiatku chemoterapie, maximálna po štyroch až šiestich hodinách. Nasleduje druhá fáza dva až päť dní po chemoterapii (predĺžená CINV). Toto je potrebné odlíšiť od preventívneho zvracania, ktoré zodpovedá negatívnemu stavu a zvyčajne sa pozoruje po neprimeranej primárnej profylaxii.

Typické skupiny látok používaných na profylaxiu CINV a miesta ich pôsobenia sú uvedené v tabuľke 2 .

Podľa pokynov (11) by mal byť pacientovi v prvý deň podaná trojitá antiemetická kombinácia setronu, antagonistov receptora neurokinínu (NK) 1 a kortikoidu v kombinácii s vysoko emetogénnou chemoterapiou alebo chemoterapiou založenou na antracyklínoch/cyklofosfamidoch. Kortikoid, väčšinou dexametazón, sa podáva ešte nasledujúce dni 2–4, zatiaľ čo inhibítor NK1 sa vyžaduje aj 2. a 3. deň (12–14).

Podľa NCCN môže byť trojitá kombinácia setronu/inhibítora NK1/kortikoidu predpísaná na 1. deň aj pri mierne emetogénnej chemoterapii.

V 90. rokoch sa na trh dostali setrony, najdôležitejšia trieda látok na prevenciu akútnej CINV. Následné zavedenie inhibítorov NKI, aprepitantu (2003) a fosaprepitantu (2008), významne zlepšilo profylaxiu pre oneskorenú fázu CINV. Až donedávna bol (Fos) aprepitant jediným zástupcom v tejto triede. Ďalšie inhibítory NK1 boli medzitým schválené alebo sa chystajú schváliť.

Nový inhibítor NKl Netupitant bol v Európe schválený už v roku 2015. Je k dispozícii ako pevná kombinácia s druhou generáciou Setron Palonosetronu. Netupitant/Palonosetron (NEPA) je prvý kombinovaný produkt na trhu, ktorý kombinuje prevenciu akútnej a oneskorenej fázy CINV. Schválenie bolo založené na troch štúdiách s celkovým počtom asi 2 500 pacientov liečených vysoko alebo stredne emetogénnou chemoterapiou (tabuľka 4) (20–22). NEPA sa podáva raz 1. deň chemoterapie v kombinácii s dexametazónom (1. deň pre AC, 1. – 4. Deň pre HEC). V porovnaní s duálnou kombináciou palonosetron/dexametazón bol NEPA/dexametazón lepší vo všetkých cieľových ukazovateľoch účinnosti v oneskorenej a v celkovej fáze. Pacienti liečení AC v ramene NEPA tiež hlásili významne menej poškodení v každodennom živote kvôli CINV (20). Trvalá účinnosť vo viacerých cykloch chemoterapie sa preukázala vo viac ako 4 400 cykloch u približne 1 000 pacientov (20 - 23).

Netupitant je podobne ako aprepitant metabolizovaný tiež prostredníctvom izoenzýmu 3A4 cytochrómu P450 a pôsobí ako mierny inhibítor enzýmu. Dávka dexametazónu by sa preto mala znížiť asi o 50%. Dlhodobý účinok NEPA tiež znamená, že dexametazón sa musí podať iba raz v prípade chemoterapie obsahujúcej AC a mierne emetogénnej chemoterapie. To má výhody pre pacientov, u ktorých by sa mala znížiť dávka a frekvencia podávania dexametazónu.

V klinických štúdiách NEPA preukázala bezpečnostný profil typický pre inhibítory NK1 a 5-HT3. Údaje o srdcovej bezpečnosti preukázali, že nie je dôvod na obavy z predĺženia intervalu cQT (3). Výsledky vývojového programu sa majú overiť v momentálne prebiehajúcej neintervenčnej štúdii s NEPA za každodenných klinických podmienok. Ak sa to podarí, fixná kombinácia by mohla v budúcnosti optimalizovať preventívnu antiemézu podľa pokynov, najmä s ohľadom na jej jednoduchosť použitia (3).

Ďalšou možnosťou antiemetickej liečby je olanzapín, atypické neuroleptikum s antiemetickými vlastnosťami. Olanzapín blokuje rôzne centrálne receptory, vrátane dopaminergných, serotonergných, adrenergných a histaminergných (24). V klinickej štúdii fázy 3 u pacientov s HEC alebo MEC bol režim olanzapín/setron/dexametazón lepší ako dvojitá kombinácia setron/dexametazón, pokiaľ ide o úplnú odpoveď v oneskorenej a celkovej fáze (25). Ďalšia štúdia preukázala podobnú účinnosť trojkombinácie olanzapín/palonosetron/dexametazón v porovnaní s režimom s aprepitantom, pričom v ramene s olanzapínom sa preukázala signifikantne vyššia miera cieľového ukazovateľa bez nauzey v oneskorenej fáze (69% v ramene s olanzapínom oproti 38% v ramene s aprepitantom). ) (26). Avšak použitie tohto lieku na preventívne antiemézy je „off-label“, pretože olanzapín je schválený iba na psychoneurologické ochorenia, ako je schizofrénia.

Nové antiemetiká z triedy antagonistov receptora NK1 rozšírili a zlepšili profylaxiu proti CINV.
Existujú nové poznatky týkajúce sa optimalizovanej kombinácie rôznych tried látok.
Implementácia antiemetickej prevencie založená na pokynoch je prospešná pre pacientov s chemoterapiou a pomáha minimalizovať nevoľnosť a zvracanie vyvolané chemoterapiou (11, 27).
Takto sa udržiava alebo zlepšuje kvalita života pacientov s nádorovým ochorením podstupujúcich cytotoxickú chemoterapiu a uľahčuje sa im a ošetrujúcemu onkológovi zvládnutie rakoviny (3). ▄

Prof. Dr. med. Meinolf Karthaus

Vyhlásenie o konflikte záujmov: Autor dostal honoráre za konzultácie a poplatky za prednášky od spoločností Helsinn, Riemser Pharma, MSD a Roche.