Tibetské recepty ako pleiotropné podpisy - použitie sieťových liekov pri multimorbidite

Unterfeldstrasse 1, 8340 Hinwil, Švajčiarsko

Súvisiace články pre „“

Abstrakt

Kľúčové slová

Zhrnutie

Tibetské vzorce ako pleiotropné podpisy - aplikácia sieťových liekov v multimorbidite

Multimorbidita ako výzva

Multimorbidita je definovaná ako súčasná prítomnosť 2 alebo viacerých chronických ochorení alebo stavov („stavov“), pričom žiadny z nich nie je stredobodom pozornosti ako ostatné. Naproti tomu indexové ochorenie je podľa definície v popredí pri komorbidite.

Vo všetkých moderných spoločnostiach sa počet chronicky chorých zvyšuje, v neposlednom rade kvôli vyššej strednej dĺžke života v kontexte lekárskeho pokroku. Zvyšuje sa tiež multimorbidita so súčasnou prítomnosťou niekoľkých chronických ochorení. Celosvetovo, a teda aj vo Švajčiarsku, sa vyvinula v jednu z najviac individuálne, sociálno-medicínskych a ekonomických situácií u dospelých [1]. Pri skúmaní multimorbidity je spektrum zahrnutých chorôb veľmi odlišné. Pohybuje sa od niekoľkých chorôb (5–10) do> 300 diagnóz (podľa Medzinárodnej klasifikácie chorôb 10 (ICD-10)). Rozdelenie zvažovaných chorôb poskytuje veľmi heterogénny obraz. Zaobchádzanie s kardiovaskulárnymi chorobami (ako celá skupina alebo podľa vybraných jednotlivých chorôb, ako je hypertenzia, zlyhanie srdca, mŕtvica) a najmä začlenenie alebo nezačlenenie duševných chorôb sa ukázalo ako zvlášť nekonzistentné.

V neposlednom rade liečebná prax ukazuje, že multimorbidita sa zdá byť niečím iným než len súčtom zaznamenaných jednotlivých chorôb. Okrem sumarizácie predstavuje aspoň čiastočne nezávislý, mnohostranný a dynamický chronický klinický obraz. Prispievajúce choroby môžu byť zhodné, ako je hypertenzia, ischemická choroba srdca a cukrovka, alebo nezhodné, ako sú kardiovaskulárne choroby kombinované ako skupina s chronická obštrukčná choroba pľúc alebo artritída. V mnohých prípadoch možno identifikovať aj emocionálne a fyzické vzťahy, najmä súčasný výskyt depresívnych stavov. S rastúcim počtom fyzických chronických chorôb sú pacienti vystavení zvýšenému riziku duševných chorôb, najmä depresií. Naopak, pacienti s duševnými chorobami sú vystavení vysokému riziku vzniku chronických somatických chorôb [2].

V modernej farmakoterapii je reakcia na fenomén multimorbidity často neuspokojivá alebo zlá. Vysoko špecifické účinné látky, ktoré sa viažu na jednotlivé ligandy („jednotlivé ciele“), nemôžu vyriešiť tento problém. Spravidla sa vyskytujú polyfarmakoterapie, čo tiež zvyšuje význam liekových interakcií.

Multimorbidita ako podpis zložitých systémov

Z pohľadu teórie systémov možno multimorbiditu považovať za typický podpis komplexného „organizmu“. V súvislosti so základnou konštitúciou (genetická, epigenetická, prostredie, spôsob života, vek, pohlavie) predstavuje odpoveď na rôzne vonkajšie vplyvy.

Na živé systémy, vrátane ľudského organizmu, sa v systémovej teórii pozeráme ako na siete interagujúcich častí, ktoré obsahujú rôzne informačné a riadiace slučky. Konečným cieľom takého autonómneho systému je homeostáza, to znamená udržať integritu systému nedotknutú pod rôznymi vonkajšími a vnútornými vplyvmi prostredníctvom autopoézy [3,4].

Sieťové prvky v organizme [5,6] zase pozostávajú z nezávislých podsietí, ktoré možno označiť ako hierarchiu sietí. Rôzne úrovne systému sa líšia z hľadiska sily vnútornej väzby, charakteristického reakčného času a typu a počtu signálov, ktoré je možné spracovať (obr. 1). Čím zložitejší je systém, tým väčší je jeho repertoár možných spracovateľných alebo zodpovedateľných signálov. Tento potenciál interakcie definuje charakteristickú sémiotiku každého systému ako základ pre možné interakcie so systémom a možný repertoár odpovedí. Pri výbere terapeutického zásahu a plánovaní liečebného protokolu musí typ terapeutických signálov (manuálne, invazívne, farmakologické, naratívne) a ich postupnosť zodpovedať sémiotickej kapacite systému.

Obr

Schéma sieťovej hierarchie v ľudskom organizme. Každá úroveň hierarchie môže byť ovplyvnená faktormi prostredia (----). Červene je zvýraznený príkladný podpis, ktorý obsahuje rôzne adresované signálne cesty. Hrúbka čiar označuje silu spojenia. Podpis fytoterapeutických viaczložkových zmesí je charakteristicky oveľa zložitejší ako pri jednocielových liekoch.

Choroby neovplyvňujú ani jednoduchú lineárnu cestu, ale celú sieť [7]. Napríklad okrem mnohých známych exogénnych rizikových faktorov ovplyvňuje vývoj a priebeh aterosklerózy aj sieťové prvky organizmu na rôznych úrovniach: základná konštitúcia založená na genóme, metabolom s rôznymi typmi buniek, metabolizmus buniek a orgánové systémy [8] a súvisiaci epigenóm a ako je ovplyvnený životným štýlom. Diagnostické a terapeutické prístupy sú zodpovedajúcim spôsobom rozmanité. Na jednej strane zahŕňajú fyziologické systémy a orgány, ako sú kardiovaskulárny systém, vysoký krvný tlak, zrážanie krvi, cukrovka, lipidy v plazme alebo obezita. Na druhej strane na bunkovej úrovni ide o problémy, ako sú chronický zápal, hormonálny metabolizmus, endoteliálna funkcia alebo tukové tkanivo. Tieto exogénne a endogénne aspekty podpisu multimorbidnej choroby sa musia prispôsobiť reaktívnej schopnosti sieťového organizmu a zahrnúť do individualizovaného terapeutického profilu.

Od siete k podpisu

Komplexné siete majú množstvo spoločných charakteristík [6]:

- Štruktúra malého sveta („smallworldness“): Existuje veľa skratiek, ktoré priamo spájajú rôzne sieťové prvky. To často vedie k zdanlivo paradoxným (nelineárnym) výsledkom pri interakcii so zložitým systémom. Lokálna aplikácia môže mať rýchly a dislokovaný vplyv na celý systém, čo sa dá veľmi dobre zobraziť pomocou účinkov akupunktúry.

- Bezškálová topológia: Existujú distribuované sieťové uzly, ktoré majú výrazne vyšší počet pripojení ako susedné uzly. Ako súčasť terapeutického konceptu multimorbidity sa javí ako účelné nájsť vysoko prepojené sieťové uzly a terapeuticky ich ovplyvňovať.

- Siete sú rozdelené do navzájom sa prekrývajúcich skupín. Medzi jednotlivými sieťami neexistujú ostré hranice, je to tiež dôsledok nadbytočnej štruktúry nášho organizmu ako komplexného systému. Systém preto nemôže úplne zachytiť striktne binárny popis.

- Koexistencia silných a slabých článkov. Spojenie je hodnotené ako silné, ak obsahuje silné fyzikálno-chemické väzbové sily s vysokou pravdepodobnosťou odozvy. Okrem toho sa sila každého spojenia, a tým aj celého vzoru spojenia, môže časom meniť.

Na základe týchto vlastností je možné pre lepšie pochopenie skonštruovať zjednodušený model siete, ktorý obsahuje základné cesty v rámci siete a na ktorých je možné mapovať vzor alebo podpis pre chorobu alebo komplex choroby. Súčasný výskumný prístup v systémovej biológii zahŕňa systémy na rôznych hierarchických úrovniach, od úrovne transkriptu génov cez proteóm, metabolom a epigenóm až po sieť všetkých molekulárnych interakcií, takzvaný interaktóm [5,9].

Ak sa tento pohľad prenesie do farmakológie, signál je vždy fyzikálno-chemický stimul, ktorý spôsobí reakciu aspoň jedného prvku subsystému. Celkový systém je však ovplyvnený aj prostredníctvom úrovní sieťovej hierarchie. To znamená, že sa dá hovoriť aj o farmaceutickom podpise, ktorý zobrazuje reakčný vzorec na rôznych hierarchických úrovniach (obr. 1). Z hľadiska systémovej biológie to znamená, že prístup „magickej guľky“ uprednostňovaný vo farmakológii, t. J. Zameranie sa na konkrétny ligand („jediný cieľ“), je príliš zjednodušujúci [6]. Naopak, stredobodom záujmu sú takzvané viaccieľové lieky. Tieto zasahujú v rozumnej dávke na niekoľkých miestach pôsobenia, ale napríklad napríklad bez úplnej inhibície týchto cieľov (čiastočná inhibícia). Takéto čiastočné inhibície môžu byť účinnejšie ako úplná inhibícia jedného cieľa [10] a javia sa tiež ako znesiteľnejšie. Analogicky k účinkom multimorbidity na pacienta prostredníctvom rôznych sieťových hierarchií majú také lieky s viacerými cieľmi vplyv aj na celý systém prostredníctvom sieťových hierarchií.

Bylinné lieky: Od liekov s viacerými cieľmi až po lieky v sieti

Z chemického hľadiska sú fytoterapeutiká viaczložkové zmesi, a teda typické viaccieľové lieky (obr. 2) [11,12,13]. Účinné látky možno opísať s nasledujúcimi vlastnosťami [11,12,13,14,15]:

Obr

Tibetské lieky sú viaczložkové zmesi. V príklade niektoré zložky receptu Padma 28.

- početné účinné látky, nízka koncentrácia jednotlivých zložiek;

- jednotlivé zložky účinnej látky sú zvyčajne prítomné iba vo veľmi malom množstve, takže nedochádza k úplnému blokovaniu/stimulácii/nasýteniu;

- viacnásobné, pleiotropné (tj. vzájomne nezávislé) mechanizmy, a tým súčasné adresovanie niekoľkých mechanizmov v sieti;

- výrazná plasticita aktívnej zložky, to znamená, že jej dynamická zložitosť sa dokáže prispôsobiť dynamickej multimodalite cieľa s relatívne malým počtom vedľajších účinkov.

Podpisy a potenciály fytoterapeutických látok sú zhrnuté v tabuľke 1.

stôl 1

Všeobecné charakteristiky alebo podpis fytoterapeutických účinných látok, ako aj ich aplikačné vlastnosti a možnosti

Z dôvodu multifunkčnosti fytoterapeutických látok [16] sa pri výbere fytoterapeutického lieku tri úrovne účinku zvyčajne prekrývajú:

- špecifické: orientácia na príznaky/komplexy symptómov alebo špecifické choroby;

- adaptogén: orientácia na celý organizmus a jeho spôsoby reakcie;

- systémové: orientácia na základné poruchy (napr. zápalové procesy).

Ak sa tieto myšlienky prenesú do siete, rýchlo sa ukáže, že každý fytoterapeutický prostriedok má charakteristický podpis, a preto sa označujú aj ako sieťové lieky [17] (obr. 3). Vzhľadom na svoj pleiotropný charakter je tento vzorec širší ako v prípade monosubstancií a je navrhnutý pre mnohé, zvlášť slabo vyvinuté zlúčeniny [18]. Koncept viacerých cieľov a súvisiaca pleiotropia sú obzvlášť výrazné v prípade bylinných viaczložkových formulácií, ktoré boli vyvinuté empirickými lekárskymi testami. Takéto kombinované prípravky môžu byť obzvlášť vhodné ako systémová základná terapia, napríklad kombinovaná so selektívnymi liečivami na liečenie multimorbidných pacientov.

Obr

Príklady komplexného aktívneho podpisu fytoterapeutického činidla, ktoré vykazuje pleiotropný charakter a viaccieľový mechanizmus účinku na niekoľkých úrovniach organizmu.

Empiricky testované podpisy: Príklad tibetskej farmakológie a farmakoterapie

Tibetská medicína je jednou z veľkých lekárskych tradícií v Ázii [19]. V roku 1969, keď bola v Zürichu založená spoločnosť Padma AG, sa vo Švajčiarsku začala výroba tibetských vzorcov podľa moderných kritérií kvality. V roku 1970 boli Padma Lax® a v roku 1977 Padma® 28 schválené ako lieky vo Švajčiarsku [20]. Dokumentovaná tibetská tradícia a údaje založené na západných regulačných požiadavkách umožňujú komparatívne zváženie týchto nápravných opatrení.

Podľa princípov tibetskej medicíny [21] sa choroby primárne delia na choroby studené a horúce a chápu sa ako posun v individuálnej rovnováhe 3 energií tela („humorov“) rLung, Tripa a Beken - zhruba v preklade vietor, žlč a hlien. V terapii sa okrem iného používajú liekové recepty, ktoré sa zvyčajne skladajú z 3 - 20 alebo viacerých zložiek. Väčšinou sú to rastlinné a niekedy aj minerálne prísady.

Analogicky k klasifikácii chorôb, tradičná farmakológia [21] rozdeľuje liečivé látky na «chladiace» a «otepľovacie» látky na základe pozorovaných účinkov na 3 energie tela. Pre tibetského lekára a farmakológa možno vlastnosti liečivých látok spoznať podľa senzorických vlastností, ako sú chuť, textúra a farba. Vysušené a rozomleté, ale inak neošetrené suroviny sú zostavené do receptúr takým spôsobom, aby kompenzovali chorobu spôsobenú poruchu „energetickej rovnováhy“ a uviedli organizmus späť do rovnováhy - podľa tradičnej teórie.

Ak niekto prenesie túto empiricky dokázanú cestu pôvodu do systémového pohľadu, spozná korešpondenciu medzi signatárnou chorobou a podpisovou drogou, v tomto prípade mapovanou do energetického vzorca tibetskej medicíny.

Ďalšími aspektmi pri zostavovaní receptu [21] sú očakávané aditívne, synergické a čiastočne antagonistické účinky; d. To znamená, že sa používajú látky s hlavným účinkom (asi 80% vzorca). Ďalej sa používajú látky podporujúce hlavný účinok, ako aj látky neutralizujúce dráždivé účinky ostatných zložiek. To znamená, že pracujú podľa viaccieľového mechanizmu, a teda v krajnom prípade plnia vlastnosti pleiotropie, nešpecifickosti a plasticity, ktoré sú typické okrem iného pre formulácie tradičných ázijských lekárskych systémov.

Na rozdiel od regulačnej fixnej európskej alebo západnej fytoterapie, napríklad v tibetskej kombinácii viacerých látok, možno jednu zložku nahradiť iným ekvivalentom bez zmeny podpisu vzorca. Táto výmena zložiek s rovnakým aktívnym profilom umožňuje tibetskému lekárovi reagovať na ťažkosti pri dodávkach surovín, ako aj na regionálne botanické podmienky bez toho, aby sa zmenila podstata receptúry. Táto prax ázijských lekárskych tradícií je v súčasnom európskom vedeckom a regulačnom prostredí stále zle pochopená a tiež nie je vhodne znázornená v liekopise. Európska alebo západná fixácia na botanické druhy ako jediný možný typ štandardizácie (tuhé kombinácie) čoraz viac obmedzuje dostupný repertoár rastlín, zatiaľ čo napríklad tibetská medicína dokáže s veľkou flexibilitou reagovať na rôzne výzvy.

Sieťové lieky na multimorbiditu

Vďaka moderným výsledkom výskumu tradičných liečivých receptúr na rôznych hierarchických úrovniach možno v schéme siete identifikovať aj profil účinku. V prípade viaczložkových zmesí tibetskej medicíny je výsledkom extrémne diverzifikovaný vzorec podporený slabými interakciami na nižších úrovniach systému. Toto je pleiotropný podpis lieku (obr. 1), ktorý je možné vďaka jeho vzájomnej prepojenosti charakterizovať aj ako sieťový liek.

Pokiaľ ide o sémiotiku multimorbidných stavov, sieťové lieky, ako napríklad bylinné viaczložkové zmesi tibetskej medicíny, sa zdajú byť pre multimorbidných pacientov obzvlášť vhodné. Môžu sa použiť ako súčasť základnej terapie v kombinácii so selektívnymi liekmi alebo na liečbu špecifických symptómov alebo komplexov symptómov.

V takom prípade je samozrejme potrebné zvoliť receptúru, ktorej podpis sa aspoň čiastočne prekrýva s podpisom klinického obrazu. Ako príklad môžu slúžiť príznaky porúch periférneho obehu. Tibetský lekár tu zahŕňa faktory životného štýlu, ako je stav výživy, klimatické podmienky alebo vzorce činnosti, ako aj výsledky tradične jemných metód, ako sú pulzné tlačidlá alebo diagnostika moču. Všeobecne možno v kontexte tibetskej medicíny konštatovať, že pacienti s artériosklerotickými príznakmi majú stresový profil, ktorý zvyšuje «teplo» (Tripa) v krvnom systéme a súčasne vedie k zníženiu «pohyblivej časti» (rLung). Z terapeutického hľadiska to vedie k lieku, ktorý „ochladzuje“ a „stimuluje“ krvný obeh, ktorý sa absorbuje vo formulácii Padma 28 [14,22,23]. Moderný podpis tohto vzorca spočíva okrem iného vo vlastnostiach protizápalových, antioxidačných a podporujúcich krvný obeh. Ukazuje teda, že v zásade je možná relevantná zhoda týchto dvoch vysvetlení.

Systémový prístup umožňuje chápať tradičné lieky ako pleiotropné podpisy, ktoré fungujú v celej sieti. Prechod medzi rôznymi tradičnými/modernými/vedeckými súradnicovými systémami sa javí ako možný a rozumný, ako ukazuje príklad receptu Padma 28. So systémovými teoretickými a sieťovými farmakologickými konceptmi sme na začiatku vzrušujúceho výskumného prístupu, ktorý kombinuje empirické poznatky s modernou medicínou. Systémový prístup je teda tiež spôsobom, ktorý umožňuje prepojenie tradičných komplementárnych lekárskych metód s ostatnými odbormi modernej medicíny. Toto je zásadný aspekt integrujúceho prístupu.