Mastocytóza

Ochorenie hemopoetických kmeňových buniek

Mastocytóza - ochorenie krvotvornej kmeňovej bunky

Horny, Hans-Peter; Sotlar, Karl; Valent, Peter; Hartmann, Karin

položky
Autori
Čísla a tabuľky
literatúry
Listy a poznámky
štatistika

Od prvého opisu Paula Ehrlicha v 2. polovici 19. storočia (1) bola tkanivová žírna bunka (= žírna bunka) zriedka taká zaujímavá ako dnes. Žírne bunky boli donedávna považované hlavne za efektorové bunky pri alergických ochoreniach. Až novšie poznatky z posledných desiatich rokov ukazujú, že mastocyty majú tiež rozhodujúce funkcie v obrane proti patogénom a hrajú dôležitú imunoregulačnú úlohu v mnohých procesoch, ako je hojenie rán, kontrola nádorov a tolerancia transplantátov (2, 3). Primárne klonálne množenie mastocytov možno nájsť v rôznych formách mastocytózy.

Krátko po objavení žírnej bunky mohla byť takzvaná urticaria pigmentosa spojená s proliferáciou kožných žírnych buniek. Avšak až v polovici 20. storočia sa zistila systémová mastocytóza a o niečo neskôr aj prvý prípad leukémie žírnych buniek.

metodológia
Základom tejto práce je na jednej strane publikovaná literatúra o mastocytóze (selektívny prehľad literatúry publikácií uvedených v zozname „PubMed“ s použitím hľadaných výrazov „mastocytóza“, „systémová mastocytóza“ a „človek“), a na druhej strane vlastné skúsenosti autorov prostredníctvom klinického dohľadu pacientov s mastocytózou alebo hodnotenie morfológie a histopatológie tkanív pacientov.

definícia
Mastocytóza je klonálne ochorenie krvotvorných kmeňových buniek so širokým klinickým a morfologickým vzhľadom (4, 7). Pri kožnej mastocytóze sa mastocyty množia na koži. Systémová mastocytóza postihuje najmenej jeden extrakutánny orgán. Kostná dreň je ovplyvnená takmer vždy a ochorenie je histologicky zriedkavejšie detekované v lymfatických uzlinách, slezine, pečeni alebo iných orgánoch. Väčšina pacientov má aktivačnú bodovú mutáciu v géne súpravy (KitD816V). Expresia Kit (CD117) na bunkovej membráne aj mutácia KitD816V nie sú špecifické pre mastocytózu.

Frekvencia
Nie sú k dispozícii presné informácie o frekvencii mastocytózy. Odhaduje sa výskyt 5 až 10 nových prípadov na milión obyvateľov ročne (3). V dermatologických ambulanciách a poliklinikách má jeden pacient z 1 000 až 8 000 novo prezentovaných prípadov mastocytózu (8). Najbežnejšie kategórie mastocytózy sú kožná a indolentná systémová mastocytóza. Leukémia žírnych buniek je najvzácnejšia, dokonca sa považuje za najvzácnejšiu formu leukémie u ľudí. Asi dve tretiny pacientov sú deti a jedna tretina sú dospelí.

Patogenéza
Za posledných 15 rokov boli publikované dôležité príspevky k molekulárnej patogenéze mastocytózy (9). Napríklad v normálnych zrelých žírnych bunkách vedie aktivácia receptora súpravy (CD117) jeho faktorom ligandových kmeňových buniek (SCF) k zvýšenej proliferácii, predĺženému prežitiu a zvýšenému uvoľňovaniu mediátorov. Pri mastocytóze sú tieto funkcie posilnené somatickou mutáciou génu kódujúcej súpravy v zmysle autokrinnej dysregulácie. Väčšina pacientov s mastocytózou vykazuje bodovú mutáciu génu súpravy v kodóne 816 (= KitD816V) (10, 11, e1). Zriedkavé sú aj ďalšie mutácie génu súpravy (10, e1, e2).

Kit sa počíta spolu s „trombocytovým receptorom-rastovým faktorom-receptorom-alfa“ (PDGFRA) do podskupiny III transmembránových receptorových tyrozínkináz. Aktivácia PDGFRA podľa žánrového usporiadania Fip1-like-1-PDGFRA (FIP1L1-PDGFRA) je často spojená s hypereozinofilným syndrómom alebo chronickou eozinofilnou leukémiou (12). V niektorých prípadoch boli pozorované prekrývania so systémovou mastocytózou: u väčšiny pacientov so syndrómom hypereozinofílie bol pozorovaný nárast atypických mastocytov a naopak, boli pozorované aj zriedkavé prípady systémovej mastocytózy so súvisiacou chronickou eozinofilnou leukémiou (SM-CEL) (7, 13). Doposiaľ nebolo možné detekovať dva molekulárne defekty KitD816V a FIP1L1-PDGFRA u jedného pacienta súčasne (13). Naproti tomu v iných hematologických novotvaroch spojených s mastocytózou bolo možné okrem KitD816V (14) identifikovať molekulárne zmeny charakteristické pre príslušnú neopláziu. Detekcia KitD816V alebo FIP1L1-PDGFRA má osobitný terapeutický význam, pretože inhibítor tyrozínkinázy imatinib je účinný iba pri FIP1L1-PDGFRA (10, 15).

Všetky formy mastocytózy môžu súvisieť s gastrointestinálnymi príznakmi, ako sú nauzea a paroxysmálna hnačka, ktoré sú pravdepodobne spôsobené histamínom (5, 16). Mnoho pacientov tiež uvádza muskuloskeletálne príznaky a únavu a neurologické príznaky boli opísané len zriedka. Anafylaxia má mimoriadny význam, najmä po poštípaní hmyzom (17, e3). U pacientov, ktorí vyhľadajú lekára na anafylaxiu po bodnutí osou alebo včelou, možno príležitostne zistiť predtým nezistenú mastocytózu (17, e3). Títo pacienti zvyčajne vykazujú izolovanú mastocytózu kostnej drene bez kožných zmien. Asi u 10 až 30% pacientov so systémovými mastocytózami sa vyvinie osteopénia alebo osteoporóza. Patologické zlomeniny môžu byť tiež prvým príznakom mastocytózy (e4).

Podskupina pacientov s mastocytózou vykazuje významné zmeny v krvnom obraze, ako sú eozinofília, monocytóza alebo zvýšené blasty. Tieto nálezy naznačujú systémovú mastocytózu s pridruženou hematologickou nemastocytovou klonálnou chorobou krvotvorby (SM-AHNMD). Táto asociácia medzi mastocytózou a nemastocytovou hematologickou neopláziou je jedinečná v celom spektre hematologických neoplaziem (5, 7). Takmer všetky myeloidné a lymfatické novotvary s rôznou frekvenciou boli opísané ako súvisiace hematologické ochorenia. Choroby zo skupiny myeloidných novotvarov, najmä myelodysplastické/myeloproliferatívne syndrómy (MDS/MPS), sú oveľa bežnejšie ako lymfatické novotvary, v ktorých dominuje mnohopočetné myelómy (7). Vlastný nozologický stav SM-AHNMD potvrdzujú aj molekulárne nálezy, pretože mikrodisekčné analýzy preukázali, že aktivačná mutácia KitD816V sa vyskytuje nielen v žírnych bunkách, ale aj v bunkách kompartmentu AHNMD (14).

Agresívna systémová mastocytóza (ASM) je charakterizovaná difúznou vytesňujúcou sa infiltráciou mastocytov, ktorá vedie k narušeniu funkcie orgánov, najmä k nedostatočnosti kostnej drene (4). V dôsledku tejto zriedkavej nadmernej proliferácie mastocytov majú pacienti organomegáliu, väčšinou splenomegáliu, cytopéniu, zlyhanie pečene, malabsorpciu, kachexiu alebo osteolýzu s patologickými zlomeninami.

Leukémia žírnych buniek musí byť odlíšená od ASM a vyznačuje sa viac ako 20% atypickými žírnymi bunkami v nátere kostnej drene. Významné zvýšenie mastocytov je možné pozorovať aj v krvi (> 10% leukocytov). Vyskytuje sa aleukdemická leukémia žírnych buniek. Aj tu je vždy potrebné zvýšenie počtu žírnych buniek v dreňovom nátere o viac ako 20% jadrových buniek (odlíšenie od ASM).

Vzácnosťou medzi mastocytózami je pôvodne lokalizovaný, neskôr generalizovaný alebo leukemický sarkóm žírnych buniek (4).

predpoveď
Pacienti s kožnou a indolentnou systémovou mastocytózou majú priaznivú prognózu, čo znamená, že viac ako 95% pacientov nemá skrátenú dĺžku života (4, e5). U viac ako polovice detských kožných mastocytóz dochádza k spontánnej remisii až do dospievania. U dospelých pacientov je ochorenie zvyčajne chronické, iba malá časť pacientov s indolentnou systémovou mastocytózou vykazuje tendenciu k regresii. U pacientov s pridruženou hematologickou neopláziou (SM-AHNMD) je pre prognózu obvykle rozhodujúce pridružené ochorenie (AHNMD). Progresívne formy systémovej mastocytózy, najmä agresívna systémová mastocytóza a leukémia žírnych buniek, sú život ohrozujúce a bez cytoreduktívnej liečby vedú k smrti v priebehu niekoľkých mesiacov (16).

klasifikácia
Dvaja kielskí patológovia Lennert a Parwaresch sa prvýkrát pokúsili klasifikovať mastocytózy v roku 1979 (18). Po rôznych úpravách sa medzinárodná skupina odborníkov dohodla na klasifikácii v roku 2000, ktorú prijala WHO v roku 2001 (4) a ktorá bude takisto prijatá v nezmenenej podobe v revidovanej publikácii WHO o klasifikácii hematologických novotvarov z roku 2008 (rámček). Táto klasifikácia rozlišuje medzi siedmimi kategóriami:
- čistá kožná mastocytóza (najbežnejší variant: makulopapulárna kožná mastocytóza alebo urticaria pigmentosa),
- indolentná systémová mastocytóza s postihnutím najmenej jedného extrakutánneho tkaniva, predovšetkým kostnej drene,
- systémová mastocytóza s pridruženou hematologickou neopláziou (SM-AHNMD),
- agresívna systémová mastocytóza,
- Leukémia žírnych buniek,
- Sarkóm žírnych buniek a
- extrakutánny (benígny) mastocytóm.
Historické pojmy ako „generalizovaná mastocytóza“, „malígna mastocytóza“, „retikulóza mastocytov“ a „Rywlinova choroba“ (tzv. Eozinofilná fibrohistiocytová lézia) sú zastarané (7).

Čo robiť, ak existuje podozrenie na mastocytózu
1. Stanovenie sérovej tryptázy
2. Dermatologické vyšetrenie na zistenie alebo vylúčenie kožnej mastocytózy
3. Histologické/imunohistochemické vyšetrenie kostnej drene (trepanát iliakálneho hrebeňa) alebo iného tkaniva (napr. Sliznice z gastrointestinálneho traktu)
4. Molekulárne vyšetrenie tkaniva na detekciu alebo vylúčenie mutácie aktivačnej súpravy v exóne 17 (prípadne aj vyšetrenie mikrodisekovaných združených žírnych buniek a buniek asociovanej neoplázie v prípade SM-AHNMD).

terapia
Pre všetkých pacientov s mastocytózou sú obzvlášť dôležité informácie a rady týkajúce sa zvýšeného sklonu k anafylaxii. Anafylaxiu môže vyvolať napríklad uhryznutie hmyzom, lieky, anestézia alebo jedlo (17, e3). Na základe toho autori odporúčajú, aby mali všetci pacienti s anafylaxiou, bulóznymi zmenami kože a difúznou kožnou mastocytózou pri sebe pohotovostnú súpravu.

Diskusia a diferenciálna diagnostika
Kvôli často nešpecifickým príznakom zahŕňa diferenciálna diagnostika mastocytózy neobvykle široké spektrum klinických syndrómov, napríklad imunologické procesy, ako sú autoimunitné ochorenia, zápalové ochorenia čriev, ale aj návaly karcinoidov (4, 7). Mnoho pacientov s morfologicky nízkou infiltráciou do tkaniva (zvyčajne s indolentnou systémovou mastocytózou) je napriek tomu veľmi zaťažených svojimi mediátorovými príznakmi, ako je hnačka. Je preto pozoruhodné, že na rozdiel od mnohých iných klonálnych chorôb je stupeň infiltrácie do mastocytóz, najmä pri bežných formách ochorenia (kožná a indolentná systémová mastocytóza), všeobecne nízky. Vo väčšine prípadov tvorí počet žírnych buniek v kostnej dreni menej ako 0,01% všetkých jadrových buniek (e5).

Základom pre diagnostiku systémovej mastocytózy je morfologický dôkaz kompaktného tkanivového infiltrátu zo žírnych buniek s atypickým imunofenotypom a spoločnou expresiou CD25, ktorý je zvyčajne spojený s mutáciou aktivačného kitu v kodóne 816 (4). Tendencie stanovenia diagnózy iba sérologickými alebo inými biochemickými metódami (napríklad analýzou moču) a dotazníkom musia byť zjavne v rozpore. Zvýšená hodnota tryptázy v sére je pozorovaná pri zvýšení hmotnosti žírnych buniek, ale sama osebe neoprávňuje na diagnostiku systémovej mastocytózy, pretože reaktívny nárast žírnych buniek (hyperplázia žírnych buniek) môže tiež ponúknuť veľmi podobný klinický obraz. Mastocytóza ako klonálne ochorenie žírnej bunky alebo jej CD34-pozitívnej hematopoetickej progenitorovej bunky (prekurzorovej bunky) musí byť odlíšená od všetkej reaktívnej hyperplastickej proliferácie žírnych buniek (6). Zvýšená hodnota tryptázy v sére je vždy dôvodom na zváženie histologického vyšetrenia kostnej drene, najmä v prípade abnormalít krvného obrazu a/alebo organomegálie.

V morfologickej diferenciálnej diagnostike mastocytózy je možné uviesť niektoré veľmi zriedkavé hematologické neoplazmy, ako je chronická bazofilná leukémia, myelomastocytická leukémia alebo akútna myeloidná leukémia pozitívna na tryptázu (7). V prípade nepriaznivých čiastkových variantov, ako sú agresívna systémová mastocytóza alebo leukémia žírnych buniek, sú v diferenciálnej diagnostike možné aj malígne lymfómy alebo myeloproliferatívne alebo myelodysplastické ochorenia. Mastocytóza je často osobitnou diagnostickou výzvou pre skúsených lekárov aj hematopatológov.

Autori sú aktívnymi členmi nemeckej kompetenčnej siete pre mastocytózu a Európskej kompetenčnej siete pre mastocytózu (ECNM). Národné a medzinárodné referenčné centrá nájdete na webových stránkach týchto dvoch sietí (www.mastozytose.net, www.ecnm.net).

Konflikt záujmov
Autori vyhlasujú, že nejde o konflikt záujmov v zmysle pokynov Medzinárodného výboru redaktorov lekárskych časopisov.

Rukopisné dáta
predložené: 10. mája 2007, prijatá revidovaná verzia: 9. júna 2008

Adresa autora
Prof. Dr. med. Hans-Peter Horny
Ústav patológie
(Referenčné centrum pre hematopatológiu v rámci EÚ)
Európska sieť kompetencií o mastocytóze)
Escherichstrasse 6
91522 Ansbach
E-mail: [email protected]

Zhrnutie
Mastocytóza - ochorenie krvotvornej kmeňovej bunky
Úvod: Mastocytóza je neobvyklé klonálne ochorenie krvotvorných kmeňových buniek. Metódy: Tento článok je založený na selektívnom rešerši literatúry a na klinických a patologických skúsenostiach autorov. Výsledky: Klinické prejavy mastocytózy siahajú od kožnej mastocytózy, bežnej, prognosticky priaznivej formy, až po leukémiu mastocytov, zriedkavé život ohrozujúce ochorenie. Príznaky vyvolané mediátorom zvyčajne dobre reagujú na antihistaminiká H1. Terapeutické štandardy pre cytoredukciu v progresívnych systémových formách mastocytózy stále chýbajú. Diskusia: Pretože niektoré prejavy mastocytózy sú nešpecifické a môžu byť napodobňované inými chorobami, existuje riziko dvoch typov diagnostických chýb: mastocytóza môže zostať nediagnostikovaná, keď je skutočne prítomná, alebo môže byť diagnostikovaná, aj keď morfologická a molekulárne nálezy vylučujú mastocytózu. Na odlíšenie mastocytózy od iných chorôb s podobným klinickým prejavom by sa mali použiť presne definované kritériá.

Dtsch Arztebl 2008; 105 (40): 686-92
DOI: 10,3238/arztebl.2008.0686
Kľúčové slová: mastocytóza, diagnostika, diferenciálna diagnostika, anafylaktická látka
reakcia, žihľavka